題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

肝細(xì)胞癌（HCC），是全球第五大常見癌癥，也是最致命的癌癥之一，預(yù)后極差。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在肝細(xì)胞癌治療中具有革命性意義，但許多患者對(duì)這種療法產(chǎn)生耐藥性。數(shù)據(jù)顯示，僅有15-20%的肝癌患者能從ICI治療中獲益。

近年來，通過飲食干預(yù)來改變腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，已成為熱點(diǎn)研究，例如輕斷食、生酮飲食等能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。盡管相關(guān)的研究很多，但大多集中在T細(xì)胞上，而在腫瘤微環(huán)境（TME）中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是數(shù)量最豐富的免疫細(xì)胞之一。目前，尚不清楚禁食對(duì)巨噬細(xì)胞代謝和功能的影響。

近日，華中科技大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Hepatology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Short-term starvation boosts anti-PD-L1 therapy by reshaping tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma "的研究論文。

研究顯示，短期饑餓能重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表型和功能，將其從“促癌型”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱拱┬汀?，增?qiáng)其吞噬腫瘤細(xì)胞的能力，并激活CD8+ T細(xì)胞的抗癌免疫反應(yīng)，從而提高抗PD-L1免疫療法的療效。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用多種HCC小鼠模型，過限制飲食來模擬短期饑餓狀態(tài)，分析了短期饑餓對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和免疫微環(huán)境的影響，并評(píng)估了其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的效果。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多種HCC小鼠模型中，短期饑餓顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且未引起明顯的體重下降或器官損傷。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，短期饑餓通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而非直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)來發(fā)揮作用，其效果依賴于免疫細(xì)胞的存在。

對(duì)腫瘤微環(huán)境分析發(fā)現(xiàn)，短期饑餓重塑了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表型和功能，將其從“促癌型”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱拱┬汀辈⒃鰪?qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能。

此外，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，在營(yíng)養(yǎng)匱乏的條件下，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的吞噬能力，能夠更有效地吞噬腫瘤細(xì)胞。

圖：論文截圖

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，短期饑餓與抗PD-L1抗體聯(lián)用，能更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間，效果顯著優(yōu)于單一療法或與抗PD-1聯(lián)用。

從機(jī)制上來講，短期饑餓通過激活FBP1/Akt/Rab27a信號(hào)軸，抑制巨噬細(xì)胞釋放外泌體PD-L1（exoPD-L1），從而減少免疫抑制，增強(qiáng)抗PD-L1療法的效果。

研究指出，這項(xiàng)研究為飲食+免疫聯(lián)合治療肝癌提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)，表明短期饑餓可能成為一種安全、有效的輔助治療策略，尤其適用于對(duì)現(xiàn)有免疫療法不敏感的患者。

綜上，結(jié)果表明，短期饑餓通過重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表型和功能，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，提升了抗PD-L1免疫療法的療效，揭示了短期饑餓在HCC治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值，為開發(fā)飲食+免疫聯(lián)合治療策略提供了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001244

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