1931年，Otto Warburg 因發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合體 IV 而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，體外癌組織切片即使在有氧情況下也可利用葡萄糖產(chǎn)生乳酸，這種現(xiàn)象稱為有氧糖酵解或Warburg效應(yīng)。這也正式拉開腫瘤代謝研究的百年序幕！

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在腫瘤、免疫和代謝這些研究領(lǐng)域，代謝應(yīng)該是研究時(shí)間最久的，起碼比免疫要早很多。由于代謝干預(yù)措施相對(duì)成熟，如果與免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑聯(lián)用，是否會(huì)改善免疫治療的效果，這是一個(gè)值得關(guān)注且意義重大的科學(xué)問題。為此，我們數(shù)年前組織翻譯這篇發(fā)表在Molecular Cancer期刊題目為The cancer metabolic reprogramming and immune response的綜述。即使現(xiàn)在來看，仍是經(jīng)典！意想不到的是，這篇綜述是2021年發(fā)表，而且來自湘雅醫(yī)學(xué)院的國(guó)人佳作！溫故知新，常讀常新！

腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞這兩種細(xì)胞代謝重編程的重疊部分是抗腫瘤免疫決定因素之一。越來越多證據(jù)表明，腫瘤代謝不僅在維持腫瘤發(fā)生和存活相關(guān)腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且通過釋放代謝物和影響免疫分子表達(dá)（如乳酸，PGE2，精氨酸等）在更廣維度上影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。實(shí)際上，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間能量上的互作可導(dǎo)致腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的代謝競(jìng)爭(zhēng)，限制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可用性并導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境呈酸性，從而阻礙免疫細(xì)胞功能。

引言Introduction

代謝與生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，從而將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化成被稱為代謝物小分子 [1] 。通過這些轉(zhuǎn)化和由此產(chǎn)生的代謝物，細(xì)胞產(chǎn)生了它們生存和維持細(xì)胞功能所需的能量、氧化還原當(dāng)量和大分子（包括蛋白、脂質(zhì)、DNA 和 RNA） [2] 。眾所周知，在有氧條件下，正常細(xì)胞首先通過胞漿中的糖酵解獲得能量，然后是線粒體的氧化磷酸化 (OXPHOS)。當(dāng)氧氣稀缺時(shí)，細(xì)胞依靠糖酵解而不是耗氧的線粒體代謝來提供能量。 然而，腫瘤細(xì)胞的代謝模式不同于正常細(xì)胞 [3] 。正如 Warburg首次觀察到的那樣， 即使在有氧的情況下，腫瘤細(xì)胞也更喜歡在胞漿中進(jìn)行糖酵解的現(xiàn)象被稱為“Warburg 效應(yīng)”或“有氧糖酵解” [4] 。由于腫瘤細(xì)胞無限增殖需要更快的能量供應(yīng)，盡管糖酵解每分子葡萄糖的ATP生成效率要低得多，但 糖酵解的ATP生成速率要遠(yuǎn)快于氧化磷酸化 [5, 6] 。事實(shí)上，各種中樞代謝途徑在腫瘤細(xì)胞都可能出現(xiàn)失調(diào) [2] 。更重要的是，新的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞能夠通過競(jìng)爭(zhēng)和消耗必需營(yíng)養(yǎng)素或以其他方式降低腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的代謝能力來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng) [7, 8] 。

先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都通過各種機(jī)制在宿主對(duì)腫瘤的防御中發(fā)揮作用，這使得現(xiàn)代腫瘤免疫治療得到空前發(fā)展。先天免疫系統(tǒng)由不同免疫細(xì)胞群組成，包括巨噬細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，它們負(fù)責(zé)對(duì)病原體進(jìn)行先天免疫以維持宿主的體內(nèi)平衡 [9] 。事實(shí)上，免疫細(xì)胞能夠感知微環(huán)境中的各種信號(hào)，并啟動(dòng)特定的免疫功能。越來越多證據(jù)指出，免疫反應(yīng)與組織代謝顯著變化有關(guān)，包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗、耗氧量增加以及活性氮和氧中間產(chǎn)物產(chǎn)生 [10-12] 。同樣，腫瘤微環(huán)境中的許多代謝物反過來也會(huì)影響免疫細(xì)胞分化和效應(yīng)功能 [13, 14] 。免疫細(xì)胞會(huì)與微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和其他增殖細(xì)胞爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) [15] 。因此， 代謝干預(yù)有望提高免疫治療有效性 。既往研究表明，腫瘤細(xì)胞的代謝改變部分是因?yàn)榇罅垦装Y細(xì)胞和免疫細(xì)胞的募集 [16] 。隨后，越來越多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的異常代謝物或中間體可能在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、分化、激活和功能方面發(fā)揮重要作用 [17-19] 。最新研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)與其他代謝（包括腫瘤）有著前所未有的密切關(guān)系。 這一研究領(lǐng)域被稱為免疫代謝 [20] 。然而，代謝重編程和腫瘤免疫反應(yīng)相互影響的實(shí)際過程尚不清楚。本綜述將從以下幾個(gè)方面討論這一過程。

1. 腫瘤細(xì)胞的代謝（芒果譯者：AaooooAaoooo）

能量代謝重編程（Energy metabolism reprogramming），通過調(diào)整能量代謝助長(zhǎng)細(xì)胞快速生長(zhǎng)和增殖，被認(rèn)為是惡性腫瘤的一種新標(biāo)志 [4]。腫瘤是一種異質(zhì)性疾病，而其細(xì)胞和結(jié)構(gòu)異質(zhì)性使其具有復(fù)雜代謝模式。事實(shí)上， 腫瘤細(xì)胞主要利用糖酵解途徑為自身快速生長(zhǎng)提供ATP，并通過磷酸戊糖途徑PPP和絲氨酸代謝途徑為細(xì)胞提供生物大分子 [2, 7]。如在缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞通常通過糖酵解途徑產(chǎn)生丙酮酸和乳酸，而不是進(jìn)入線粒體轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A來產(chǎn)生 ATP [1]。然而，即使在充足的氧氣條件下，腫瘤細(xì)胞仍然優(yōu)先使用糖酵解來產(chǎn)生 ATP，這就是眾所周知的有氧糖酵解（Warburg effect）(Fig. 1) [4]。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞不僅會(huì)分解葡萄糖來提供 ATP，還會(huì)利用谷氨酰胺、絲氨酸、精氨酸、脂肪酸和脂質(zhì)等來促進(jìn)自身的增殖 [21]。有趣的是， 腫瘤細(xì)胞會(huì)根據(jù)外界營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)濃度和不同的應(yīng)激條件，選擇不同的代謝方式來產(chǎn)生ATP和生物大分子供自己使用 。

例如，在葡萄糖或谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏的條件下，腫瘤細(xì)胞激活癌基因c-Myc，通過調(diào)節(jié)絲氨酸合成途徑中PHGDH、PSAT1、PSPH等代謝酶表達(dá)，增強(qiáng)絲氨酸的從頭合成，維持氧化還原平衡，從而支持腫瘤細(xì)胞的生存 [22]。在缺氧或營(yíng)養(yǎng)缺乏等應(yīng)激的條件下，腫瘤細(xì)胞通過攝取最小二碳脂肪酸（如乙酰乙酸）產(chǎn)生乙酰CoA，為自身生存提供能量，并提供脂肪酸等生物大分子以促進(jìn)自身生存 [23-25]。同樣，腫瘤細(xì)胞分解酮體而產(chǎn)生的代謝物可進(jìn)入三羧酸循環(huán) (TCA)，為細(xì)胞生存提供ATP [26]。因此，腫瘤細(xì)胞的代謝模式復(fù)雜多變，它會(huì)根據(jù)不同的環(huán)境選擇適合自己生存的最佳代謝模式。

2. 免疫細(xì)胞的代謝

免疫系統(tǒng)包含各種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。這些細(xì)胞在身體處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài)，而當(dāng)身體受到核苷酸刺激時(shí)將迅速被激活并作出反應(yīng) [30]。同時(shí)，線粒體耗氧量減少，最終 T 細(xì)胞獲得生長(zhǎng)和增殖的能力，產(chǎn)生后代細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)殺傷功能。

有趣的是，記憶 T 細(xì)胞的代謝模式與幼稚 T 細(xì)胞相似，保持基本的營(yíng)養(yǎng)攝入，較低的糖酵解率，依靠氧合作用提供 ATP [30, 31]。此外，活化的中性粒細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞、表達(dá)iNOS的樹突狀細(xì)胞主要依靠糖酵解來供應(yīng)能量。糖酵解在樹突狀細(xì)胞激活中起重要作用；然而，樹突狀細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)下主要利用氧化磷酸化產(chǎn)生代謝。同時(shí)，在感染、炎癥或其他外部物質(zhì)作用下，樹突狀細(xì)胞的激活也使脂質(zhì)發(fā)生變化 [27]。有趣的是，這些復(fù)雜多樣的代謝方式也存在于免疫細(xì)胞中 [28]。研究表明， 處于靜止態(tài)的免疫細(xì)胞和處于激活態(tài)的免疫細(xì)胞在能量的使用上存在著明顯的差異 。在眾多具有不同功能的免疫細(xì)胞中，T 細(xì)胞在清除病原體和殺死腫瘤方面發(fā)揮重要作用。 T 細(xì)胞會(huì)根據(jù)不同激活狀態(tài)表現(xiàn)出完全不同的代謝模式 [29]。例如幼稚 T 細(xì)胞的代謝基本上是靜止的，表現(xiàn)為零增殖，只需要維持最基本的營(yíng)養(yǎng)攝入、最低的糖酵解率和生物合成。ATP主要由氧化磷酸化產(chǎn)生 [30]。一旦被外界刺激激活分化為效應(yīng) T 細(xì)胞，就出現(xiàn)代謝激活狀態(tài)，增加營(yíng)養(yǎng)吸收，提高糖酵解率，合成積累蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和代謝，影響其功能。

此外， 有氧糖酵解和磷酸戊糖途徑是中性粒細(xì)胞的主要代謝模式 。糖酵解調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的許多重要功能，如呼吸爆發(fā)和化療。更有趣的是，在LPS或抗原刺激引起的 B 細(xì)胞激活后，糖酵解和線粒體代謝會(huì)增強(qiáng)。糖酵解是活化 B 細(xì)胞的主要代謝。不同的是，調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞主要依靠脂肪酸氧化的氧化磷酸化來供應(yīng)能量 [32]。不同代謝模式也會(huì)影響不同免疫細(xì)胞亞群的分化（表1）。因此，探索免疫細(xì)胞的代謝重編程機(jī)制以及代謝對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響，不僅有助于了解免疫反應(yīng)的本質(zhì)及其調(diào)節(jié)機(jī)制。

腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)（ 負(fù)責(zé)人：節(jié)氣呀 ）

代謝轉(zhuǎn)化并非腫瘤細(xì)胞特有，也是其他快速增殖細(xì)胞的特征，如活化的 T 細(xì)胞、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等 [28]。葡萄糖是腫瘤細(xì)胞吸收和消耗最多、最依賴的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也是免疫細(xì)胞活化、分化和發(fā)揮功能所必需的重要能量物質(zhì) [51, 52]。腫瘤微環(huán)境伴隨著不同程度和類型的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。與腫瘤細(xì)胞一樣，腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞也需要腫瘤微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來支持增殖和分化 [53]。研究發(fā)現(xiàn)，即使有足夠腫瘤抗原供 T 細(xì)胞識(shí)別，腫瘤也會(huì)通過競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖來抑制腫瘤浸潤(rùn)性 T 細(xì)胞的功能 [54]。腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性可能會(huì)限制腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗，從而誘導(dǎo) T 細(xì)胞衰竭和免疫逃逸 [55]。如腎細(xì)胞癌標(biāo)本組織微陣列分析中GLUT1表達(dá)和浸潤(rùn) T 細(xì)胞數(shù)量之間的負(fù)相關(guān)所證明的，腎細(xì)胞癌組織中葡萄糖代謝的加速與CD8+效應(yīng) T 細(xì)胞的低浸潤(rùn)有關(guān) [56]。事實(shí)上，腫瘤在微環(huán)境中大量攝取葡萄糖勢(shì)必會(huì)通過影響 T 細(xì)胞的代謝模式來抑制 T 細(xì)胞功能。

研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解代謝物對(duì)免疫功能也有不利影響 [57]。雖然腫瘤微環(huán)境條件下對(duì)葡萄糖的競(jìng)爭(zhēng)性攝取是T細(xì)胞功能受損的原因，但腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞對(duì)氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸等代謝物或生長(zhǎng)因子的競(jìng)爭(zhēng)性攝取以及相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)細(xì)胞表面也是影響免疫細(xì)胞功能的重要因素（圖2）[15]。此外，高乳酸、低pH、缺氧和高水平ROS在腫瘤微環(huán)境中普遍存在，最終導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展和免疫逃逸 [57]。因此，針對(duì)腫瘤的這些代謝途徑也可能是一種有前途的策略，可以克服腫瘤與免疫之間代謝競(jìng)爭(zhēng)的有害影響，并增強(qiáng)腫瘤的免疫原性 [58]。然而，還需要進(jìn)一步在臨床前模型和人體腫瘤環(huán)境研究中檢驗(yàn)這一假設(shè)。

腫瘤代謝重編程對(duì)免疫細(xì)胞的影響

除了營(yíng)養(yǎng)消耗之外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的代謝物還可以對(duì)微環(huán)境中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響 [57]。例如，乳酸是腫瘤細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)的副產(chǎn)物，它通過降低卵巢癌患者和小鼠模型中幼稚T細(xì)胞中自噬因子FIP200的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 [59]。然而，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用的免疫細(xì)胞絕不僅僅是 T 細(xì)胞和 NK細(xì)胞。而且腫瘤代謝重編程產(chǎn)生的代謝物復(fù)雜多變。雖然腫瘤細(xì)胞主要以葡萄糖的有氧糖酵解為動(dòng)力，但還有其他代謝方式，如氨基酸代謝、谷氨酰胺代謝、脂肪酸代謝、膽固醇代謝等。我們將從以下幾個(gè)方面討論腫瘤代謝重編程對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響。

1. 腫瘤代謝物對(duì)免疫細(xì)胞乳酸的影響

腫瘤糖酵解異常指腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足情況下也會(huì)消耗大量葡萄糖并產(chǎn)生大量乳酸，相應(yīng)的氧化磷酸化率較低。乳酸在細(xì)胞中積累，然后通過激活細(xì)胞膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT)，特別是單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4輸出到細(xì)胞外環(huán)境，最終導(dǎo)致形成酸性腫瘤免疫微環(huán)境 [60]。 腫瘤免疫微環(huán)境的低pH值已被證明有利于選擇更具侵襲性的腫瘤細(xì)胞，并抑制腫瘤免疫 [61]。有氧糖酵解和由此產(chǎn)生的腫瘤免疫微環(huán)境酸化都被證明對(duì) T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤浸潤(rùn)骨髓細(xì)胞的活性有極大影響 [62]。此外，隨著患者腫瘤負(fù)荷的增加，血清乳酸水平顯著升高 [62]。實(shí)際上，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可能通過促進(jìn)IL-23和IL-17介導(dǎo)的炎癥來促進(jìn)腫瘤發(fā)生 [63]。除了調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)外，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF)產(chǎn)生的乳酸還可被腫瘤細(xì)胞用作替代營(yíng)養(yǎng)來源 [64]。

乳酸會(huì)影響 NK細(xì)胞的功能，進(jìn)而損害 IFN-γ的分泌 [65, 66]。研究表明，NK 細(xì)胞過量攝入病理濃度乳酸可引起細(xì)胞內(nèi)酸化，抑制活化 T 細(xì)胞核因子(NFAT)信號(hào)上調(diào)，導(dǎo)致NFAT調(diào)節(jié)的 IFN-γ產(chǎn)生減少，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡 [67, 68]。更重要的是，人和大鼠黑色素瘤都呈現(xiàn)出高水平乳酸。例如在免疫能力強(qiáng)的小鼠中，乳酸產(chǎn)生的減少可減緩致瘤能力，并且腫瘤中分泌 IFN-γ的 CD8+ T 細(xì)胞和 NK細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著增加 [67]。然而，在缺乏淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞的小鼠中，低乳酸組和對(duì)照組之間的致瘤能力幾乎沒有差異。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸會(huì)激活mTOR通路，從而磷酸化轉(zhuǎn)錄因子TFEB，并抑制其核轉(zhuǎn)位，抑制巨噬細(xì)胞中ATP6V0d2（液泡ATPase 亞基）的表達(dá)；抑制ATP6V0d2介導(dǎo) HIF-2α溶酶體降解，并將腫瘤微環(huán)境中TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）編程為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的免疫細(xì)胞 [69]。同樣，宮頸癌患者的瘤內(nèi)乳酸濃度與總生存期呈負(fù)相關(guān) [68]。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明， 腫瘤中較高的乳酸含量和伴隨的酸化腫瘤微環(huán)境將抑制免疫細(xì)胞功能，并消除癌癥的免疫監(jiān)視，最終導(dǎo)致免疫逃逸 。

芒果注：除了糖代謝，氨基酸和脂質(zhì)代謝在腫瘤免疫中也發(fā)揮重要作用。致癌信號(hào)通路和代謝改變?cè)谀[瘤細(xì)胞中是相互關(guān)聯(lián)的。比如，mTOR信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)氨基酸、葡萄糖、核苷酸、脂肪酸和脂質(zhì)代謝；而代謝輸入，如氨基酸，會(huì)激活mTOR。因此，代謝、腫瘤和免疫之間是相互影響的。

谷氨酰胺（芒果譯者：藍(lán)胖子）

全身谷氨酰胺代謝是腫瘤細(xì)胞代謝的關(guān)鍵因素。谷氨酰胺對(duì)于核苷酸和氨基酸生成、氧化還原平衡、糖基化、細(xì)胞外基質(zhì)生成、自噬和表觀遺傳都非常重要 [70]。谷氨酰胺在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要作用 [71]。在營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下，腫瘤細(xì)胞可以通過分解大分子獲得谷氨酰胺。如原癌基因RAS過度激活可促進(jìn)內(nèi)吞作用，腫瘤細(xì)胞清除細(xì)胞外蛋白并降解為包括谷氨酰胺在內(nèi)的氨基酸，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng) [72]。除了腫瘤細(xì)胞，谷氨酰胺在免疫細(xì)胞中的利用率也很高，可以支持細(xì)胞存活以及免疫反應(yīng)，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 [73–75]。據(jù)報(bào)道，谷氨酰胺剝奪可抑制 T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。然而，體外 T 細(xì)胞激活期的谷氨酰胺限制已被證明可促進(jìn)記憶性CD8+ T 細(xì)胞分化 [76]。

事實(shí)上， 谷氨酰胺代謝在激活免疫細(xì)胞和調(diào)節(jié)CD4+ T 細(xì)胞向炎癥型轉(zhuǎn)化中起著重要作用 [74,77]。目前已明確許多免疫細(xì)胞中谷氨酰胺的高利用率與免疫細(xì)胞的功能活動(dòng)有關(guān)，如細(xì)胞增殖、抗原呈遞、細(xì)胞因子的合成和分泌、NO和過氧化物的產(chǎn)生、吞噬作用等。這些功能都間接或直接依賴于NADPH儲(chǔ)備 [78]。此外，谷氨酰胺在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的利用率也很高。 隨著谷氨酰胺利用率的增加，免疫細(xì)胞的凋亡率顯著降低 。例如，谷氨酰胺通過降低促凋亡蛋白Bax和Bcl-xs的表達(dá)來減少中性粒細(xì)胞凋亡 [79]。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-1和TNF）也受谷氨酰胺可獲得性的控制 [80]。因此，谷氨酰胺代謝作為巨噬細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)劑和協(xié)同支持物起著至關(guān)重要的作用。

通過阻斷腫瘤細(xì)胞中的谷氨酰胺途徑，增加腫瘤微環(huán)境中氨基酸含量，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷效果。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷谷氨酰胺可誘導(dǎo)不同的代謝過程，從而克服腫瘤的免疫逃逸 [81]，表明以谷氨酰胺代謝為靶點(diǎn)將成為治療腫瘤的一種新方法。

前列腺素E2

花生四烯酸是一類重要的二十碳五烯酸，與腫瘤細(xì)胞中必需脂肪酸有關(guān)，是合成前列腺素的重要底物。PGE2是細(xì)胞中重要的細(xì)胞生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)因子，也是炎癥反應(yīng)中一種高度活躍的炎癥介質(zhì) [82]，也可以作為免疫抑制因子參與免疫反應(yīng) [83]。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞衍生的PGE2或其他來源的PGE2可通過刺激血管生成、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)癌細(xì)胞侵襲并參與腫瘤進(jìn)展，并通過多種信號(hào)途徑抑制凋亡，促進(jìn)細(xì)胞存活 [84]。此外，PGE2還可以通過自分泌和旁分泌方式影響微環(huán)境中的其他細(xì)胞，如破壞免疫反應(yīng) [83]。例如，PGE2還作為抗炎分子，通過抑制Th1分化、B 細(xì)胞功能、T 細(xì)胞活化和過敏反應(yīng)來抑制免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫 [85]。此外，PGE2還可以對(duì)免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用 [86,87]。更重要的是，腫瘤細(xì)胞分泌的PGE2的積累可以將抑癌的M1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促癌的M2巨噬細(xì)胞 [88]。PGE2還可以刺激骨髓樣細(xì)胞分泌促癌的CXCL1、IL-6以及粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），抑制LPS刺激的髓系細(xì)胞分泌TNF-α和IL-12，從而抑制 I 型干擾素依賴性固有免疫細(xì)胞的激活，抑制 T 細(xì)胞靶向腫瘤抗原，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的目的 [89]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PGE2在淋巴細(xì)胞發(fā)育和增殖中起重要作用，參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，包括體外抑制 T 淋巴細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞因子分泌。高水平的PGE2不僅可以直接調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，還可以阻止各種免疫細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)，并介導(dǎo)TME的重新編程，使TME處于免疫抑制狀態(tài) [90]。研究表明，PGE2通過激活cAMP-PKA通路破壞蘋果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）系統(tǒng)，導(dǎo)致天冬氨酸和多種酶以及中間代謝物減少，并導(dǎo)致CD8+ T 細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯 [91]。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，PGE2在抑制TIL細(xì)胞的殺傷功能或調(diào)節(jié)TIL細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的分泌方面顯示出強(qiáng)烈的協(xié)同效應(yīng) [92]。有研究發(fā)現(xiàn)，PGE2可以增加Treg特異性標(biāo)記物Foxp3的表達(dá)，并在體外和小鼠肺癌模型中刺激Treg細(xì)胞的功能 [93]。更重要的是，活化的Treg細(xì)胞還誘導(dǎo)COX-2表達(dá)和PGE2產(chǎn)生，促進(jìn)自身免疫抑制。

既往研究指出，PGE2可能會(huì)損害腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞的功能 [94]。本綜述指出PGE2通過激活β-連環(huán)蛋白信號(hào)抑制TME中CD103+DC的功能，從而促進(jìn)腫瘤逃逸。阻斷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生PGE2可能是一種良好的抗腫瘤免疫治療方法。

精氨酸（ 芒果譯者：咕嚕咕嚕 ）

大部分腫瘤細(xì)胞缺乏一種產(chǎn)生精氨酸的關(guān)鍵酶——ASS1（精氨酰琥珀酸合成酶1），導(dǎo)致腫瘤喪失細(xì)胞內(nèi)合成精氨酸的能力 [95]。在這種情況下，腫瘤細(xì)胞只能利用外生精氨酸來彌補(bǔ)由于缺乏胞內(nèi)關(guān)鍵代謝酶導(dǎo)致的精氨酸不足。有趣的是，精氨酸代謝在 T 細(xì)胞活化和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)過程也起重要作用。體外補(bǔ)充精氨酸可刺激 T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性和效應(yīng)細(xì)胞因子，聯(lián)合抗PD-L1抗體治療可顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并延長(zhǎng)骨肉瘤小鼠的生存 [96]。

在細(xì)胞內(nèi)，精氨酸主要通過精氨酸酶 (ARG)和一氧化氮合酶 (NOS)反應(yīng)產(chǎn)生尿素、L-鳥氨酸和一氧化氮、L-甜瓜。在腫瘤微環(huán)境中累積表達(dá)ARG1的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，包括M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、耐受性樹突狀細(xì)胞和Treg細(xì)胞，可能通過降解精氨酸，抑制抗腫瘤免疫，從而限制 T 細(xì)胞對(duì)精氨酸的利用 [97]。尤為重要的是，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞吸收的精氨酸主要與骨髓細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）有關(guān)。這也意味著 腫瘤細(xì)胞會(huì)消耗大量腫瘤微環(huán)境中的精氨酸，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中精氨酸的缺乏，抗腫瘤免疫細(xì)胞的激活必然會(huì)受到抑制 [98]。因此，補(bǔ)充精氨酸和防止精氨酸在腫瘤微環(huán)境中的降解是重新激活 T 細(xì)胞介導(dǎo)和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的有吸引力的策略。

色氨酸

色氨酸是生物進(jìn)行蛋白合成和其他生命代謝活動(dòng)所必需的重要氨基酸。實(shí)際上，色氨酸的降解主要是通過兩種不同的雙加氧酶IDO1 (吲哚胺- 2,3 -雙加氧酶)和TDO2 (色氨酸2,3 -雙加氧酶)轉(zhuǎn)化為色氨酸和犬尿喹啉酸 [99]。在腫瘤細(xì)胞中，這些色氨酸降解酶高水平表達(dá)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并與胃腺癌患者較差的預(yù)后相關(guān) [100]。事實(shí)上，腫瘤中高水平的IDO和TDO被認(rèn)為會(huì)降低腫瘤微環(huán)境中色氨酸的有效性，這反過來又會(huì)抑制 T 細(xì)胞的殺瘤功能。因?yàn)?T 細(xì)胞激活對(duì)周圍環(huán)境中色氨酸濃度極其敏感，而 腫瘤細(xì)胞會(huì)大量代謝和利用微環(huán)境中的色氨酸，導(dǎo)致色氨酸缺乏并觸發(fā) T 細(xì)胞凋亡 [17, 101]。

此外，在小鼠轉(zhuǎn)移性肝癌和膀胱癌模型中，系統(tǒng)性IDO可抑制誘導(dǎo)的色氨酸積累通過增加細(xì)胞因子（包括IL-12和IFN-γ）的產(chǎn)生，以及 T 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)，促進(jìn)腫瘤的消退。IDO1抑制劑已被證明可以緩解腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并在臨床前模型中促進(jìn)腫瘤特異性 T 細(xì)胞的活化 [101]。IDO1抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療黑色素瘤病人的療效正在評(píng)估中。IDO抑制可能不僅在免疫抑制和/或腫瘤前TAMs中，也在CD8+ TILs中損害NAD+的生成，而NAD+的產(chǎn)生被認(rèn)為是維持 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵 [102]。其他IDO抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段，大多與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。

脂肪酸

腫瘤細(xì)胞經(jīng)常增加脂肪酸從頭合成的速率，以將能量生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜磷脂和信號(hào)分子的合成代謝途徑。同時(shí)，脂肪酸的合成為免疫細(xì)胞提供了增殖必需的細(xì)胞膜和其他關(guān)鍵脂質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)[103]。有研究報(bào)道，脂肪酸合成是炎性巨噬細(xì)胞分化和發(fā)揮功能所必需的。也有研究指出，效應(yīng)免疫細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，在增殖過程中需要脂肪酸合成形成脂質(zhì)來構(gòu)建細(xì)胞膜，而記憶免疫細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢，生物合成所需相對(duì)較少，因此，脂肪酸氧化是主要原因 [104]。事實(shí)上，脂質(zhì)代謝物（如短鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸、膽固醇等）在腫瘤浸潤(rùn)骨髓細(xì)胞（包括MDSCs、DCs和TAMs）中的異常積累，已被證明通過代謝重編程促使這些免疫細(xì)胞向免疫抑制和抗炎表型轉(zhuǎn)變 [103]。目前，許多學(xué)者認(rèn)為 脂肪酸對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)不是脂肪酸改變細(xì)胞膜的組成或成為炎癥介質(zhì)，而是直接參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞 。

膽固醇（芒果譯者：shmily）

膽固醇是細(xì)胞膜的重要成分?？焖僭鲋车募?xì)胞需要更多膜結(jié)構(gòu)和膽固醇合成。腫瘤細(xì)胞中的膽固醇高表達(dá)可讓腫瘤細(xì)胞免于免疫監(jiān)視和其他治療 [105] 。膽固醇代謝在先天免疫反應(yīng)中極其重要。腫瘤細(xì)胞引起的高水平膽固醇可以促進(jìn) T 細(xì)胞的抑制性免疫檢查點(diǎn)，從而讓它失去抗腫瘤作用 [106] 。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中的膽固醇濃度比免疫細(xì)胞高得多；免疫細(xì)胞中的膽固醇濃度越高，免疫檢查點(diǎn)分子如PD-1, LAG-3, 和 TIM-3等的表達(dá)就越高。類似地，免疫細(xì)胞容易出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞毒性和增殖能力。實(shí)際上，高膽固醇可以擾亂T細(xì)胞脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)，從而起到抑制免疫力的功能 [107] 。

羥固醇，來源于膽固醇自然氧化或酶促氧化的代謝產(chǎn)物，是酶促氧化產(chǎn)生的（比如25-羥基膽固醇 (25OHC)，27-羥基膽固醇 (27OHC)，22-羥基膽固醇 (22OHC)和24S-羥基膽固醇 (24OHC)），然而有一些羥固醇并不通過酶促反應(yīng)產(chǎn)生，比如（7-α/β羥基過氧化膽固醇 (7OOHC)，和7酮膽固醇（7KC） [108] 。它們?cè)诓溉閯?dòng)物系統(tǒng)里濃度很低，常伴隨高濃度膽固醇出現(xiàn) [109] 。在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者中，27OHC濃度在乳房組織和腫瘤中都有所提高 [110] 。27OHC濃度的提高通過調(diào)控一系列基因表達(dá)，包括雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)基因（例如ARMT1和PARD6B）和包括GDFN– RET信號(hào)通路在內(nèi)的基因 [11] ，來促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。另外，羥固醇在塑造免疫環(huán)境中也發(fā)揮了多種功能。例如，在條件培養(yǎng)基的各種腫瘤細(xì)胞里，22OHC累積可募集CD11b highGr1 high中性粒細(xì)胞，此類細(xì)胞在TME細(xì)胞中為新興的重要免疫抑制細(xì)胞類型 [ 111] 。另外，24OHC 和27OHC在其他類型的腫瘤中也募集中性粒細(xì)胞。特別地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)27OHC可以通過耗竭細(xì)胞毒性CD8 T 細(xì)胞來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移 [112] 。實(shí)際上，膽固醇可以轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)身體起重要生理作用的不同成分，例如腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、黃體酮、7脫氫膽固醇、維生素D3、膽汁酸等。其中，腎上腺皮質(zhì)激素可以抑制所有免疫細(xì)胞的功能 [113] 。其他膽固醇衍生介質(zhì)在免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用，不同的介質(zhì)在免疫中起著不同的調(diào)節(jié)作用。但是，總所周知的是降低TME中的高膽固醇濃度可以緩解T細(xì)胞的免疫抑制。

腫瘤細(xì)胞的代謝物可對(duì)微環(huán)境中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生巨大的影響。然而，腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物多種多樣，他們對(duì)免疫細(xì)胞的功能也不同?？傊覀冴P(guān)注免疫細(xì)胞中乳酸鹽和其他代謝產(chǎn)物，但是腫瘤細(xì)胞其他代謝物的作用仍然需要大量研究挖掘。

芒果注：葡萄糖，氨基酸和脂質(zhì)在腫瘤免疫代謝中發(fā)揮重要作用，而上述物質(zhì)的代謝都是通過代謝酶和相關(guān)信號(hào)通路來調(diào)控的。在腫瘤微環(huán)境中，代謝重編程就意味著腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞所處的環(huán)境已經(jīng)與正常生理?xiàng)l件不同；而環(huán)境變化又會(huì)影響腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的代謝及其相互作用關(guān)系。 腫瘤免疫代謝重編程就是通過代謝酶和代謝通路來實(shí)現(xiàn)的 ！

2.腫瘤免疫中代謝酶的作用

代謝物是表觀遺傳修飾酶繪制或修改細(xì)胞表觀遺傳藍(lán)圖的重要基礎(chǔ)。因此，代謝通路組分和活性的有效性對(duì)代謝酶功能有很大影響。與腫瘤模型一致的是，臨床研究揭示人類腫瘤中的有氧糖酵解反應(yīng)與抗腫瘤免疫治療反應(yīng)和治療結(jié)果呈負(fù)相關(guān) [114] 。事實(shí)上，糖酵解的增加是已經(jīng)馴化免疫的代謝基礎(chǔ)，為經(jīng)過訓(xùn)練的先天免疫細(xì)胞的增強(qiáng)激活提供能量底物。糖酵解過程中的三種限速酶途徑，包括己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和丙酮酸激酶M2型（PKM2），作為肝癌的標(biāo)志，通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫逃避，如AMPK、PI3K/Akt途徑、HIF-1α、c-Myc和肝癌（肝細(xì)胞癌）中的非編碼RNA [115] 。

除了糖酵解酶， 膽固醇代謝和運(yùn)輸相關(guān)酶在免疫細(xì)胞功能、產(chǎn)物和活動(dòng)也起著重要作用 [ 116] 。研究人員發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞代謝途徑中的膽固醇酯酶ACAT1是一個(gè)很好的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。抑制ACAT1活性可極大地提高殺傷性 T 細(xì)胞的抗腫瘤功能 [117] 。因?yàn)锳CAT1被抑制后，游離膽固醇促進(jìn)殺傷性 T 細(xì)胞膜上TCR增加，使 T 細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤抗原免疫反應(yīng)效率更高。此外，細(xì)胞外核苷酸酶CD39和CD73也能顯著提高腫瘤細(xì)胞外腺苷含量，并維持慢性先天免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受，引起腫瘤失控生長(zhǎng) [118] 。盡管一系列研究指出了代謝酶在腫瘤免疫中的重要作用，但是其具體的調(diào)節(jié)功能和機(jī)制尚需要大量研究支持。

3. 代謝途徑對(duì)腫瘤免疫mTOR通路的影響（ 芒果譯者：我要減肥 ）

哺乳動(dòng)物雷帕霉素 (mTOR)靶蛋白/雷帕霉素靶點(diǎn)是一種從酵母到哺乳動(dòng)物都高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝中都發(fā)揮重要作用 [119]。mTOR有兩種不同結(jié)構(gòu)和功能：mTOR復(fù)合體1 (mTORC1)和mTOR復(fù)合體2 (mTORC2)。事實(shí)上，mTORC1可以促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸合成等合成代謝，抑制自噬等分解代謝；而mTORC2可以參與谷氨酰胺代謝，通過激活A(yù)GC激酶來調(diào)節(jié)其細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而增加谷氨酰胺攝取 [119]。研究顯示， 在腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的 mTOR通路通過影響腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展 (圖4a) [120]。例如，基因敲除或使用雷帕霉素抑制劑阻斷mTOR信號(hào)通路可促進(jìn)Treg細(xì)胞浸潤(rùn)。在小鼠肺癌模型研究中發(fā)現(xiàn)，mTORC1可以促進(jìn)PD-L1表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞避免免疫細(xì)胞的殺傷；而針對(duì)黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子，減少 T 細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境滲透，使其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抵抗 [119]。

Fig4a.免疫細(xì)胞代謝途徑的調(diào)節(jié)。各種因素 (細(xì)胞因子、葡萄糖和氧氣等)誘導(dǎo)mTORC1激活，上調(diào)PD-L1的表達(dá)，抑制Treg細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)；生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)mTORC2激活可以增加AKT的表達(dá)，影響谷氨酰胺代謝，最終引起免疫檢查點(diǎn)抑制物抵抗，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展。

mTOR在多種細(xì)胞的相互作用和許多環(huán)節(jié)中發(fā)揮影響，如調(diào)節(jié)CD8+ T 細(xì)胞功能，促進(jìn) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì) 胞的免疫殺傷作用，抑制 NK細(xì)胞的激活，從而達(dá)到免疫抑制的效果。mTOR途徑可以直接作用于腫瘤細(xì)胞的能量代謝，也可以通過影響免疫細(xì)胞發(fā)揮作用 [121]。在未來研究中，有必要進(jìn)一步闡明mTOR通路在不同腫瘤和免疫細(xì)胞中的作用機(jī)制，評(píng)估m(xù)TOR抑制劑的整體療效，以便更好地應(yīng)用于腫瘤治療。

AMPK信號(hào)

AMPK (AMP激活的蛋白激酶)是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子。AMPK激活是細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭的應(yīng)激反應(yīng)，如低糖、缺氧、缺血和熱休克等。作為細(xì)胞能量探測(cè)器， AMPK是對(duì)低水平ATP作出的反應(yīng)，主動(dòng)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ATP供應(yīng)的通路，包括脂肪酸氧化和自噬 [122]。AMPK負(fù)調(diào)節(jié)ATP消耗的生物合成過程，包括糖異生、脂肪和蛋白的合成。有趣的是，AMPK激活與免疫信號(hào)通路和控制能量代謝協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，從而影響免疫細(xì)胞激活 (圖4b) [123]。研究表明，AMPK的激活通過抑制促炎信號(hào)通路來防止炎癥反 應(yīng)。例如，在巨噬細(xì)胞中， AMPK活化促進(jìn)了M1促炎巨噬細(xì)胞向M2抗炎表型的極化 [124]。此外，AMPK激活調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中抗炎細(xì)胞因子的信號(hào)傳遞，例如，增強(qiáng)IL-10誘導(dǎo)對(duì)LPS刺激的細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制作用 [125]。一些研究表明，AMPK活化通過調(diào)節(jié) T 細(xì)胞能量代謝，在 T 細(xì)胞分化和功能中起著重要作用。上述研究表明，AMPK信號(hào)控制著能量代謝和免疫反應(yīng)之間的平衡。

腺苷信號(hào)通路

在組織損傷數(shù)小時(shí)內(nèi)，組織中腺苷濃度顯著增加，在缺氧組織和 腫瘤微環(huán)境中也是如此。核苷腺苷在腫瘤微環(huán)境中的積聚通過與細(xì)胞表面腺苷2A受體 (A2AR)結(jié)合，抑制多種免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能。胞外核糖核酸酶CD39 (又稱NTPDase 1)和CD73 (5-NT)是細(xì)胞表面分子，通過將ATP分解為AMP和AMP為腺苷來控制腺苷產(chǎn)生 [126]。Treg細(xì)胞可表達(dá)CD39，并通過adenosin-A2AR信號(hào)軸參與 腫瘤微環(huán)境 免疫抑制。實(shí)際上，腺苷信號(hào)通過A2AR負(fù)性調(diào)節(jié)1型細(xì) 胞因子的產(chǎn)生，并通過 cAMP/蛋白激酶A促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5 (STAT5)去磷酸化，導(dǎo)致 T 細(xì)胞中IL-2R信號(hào)減少和NF-κB通路抑制 [127]。此外，靶向CD39和CD73活性，抑制腺苷產(chǎn)生是增強(qiáng)抗腫瘤免疫中極具吸引力的策略。例如，Treg在 T 細(xì)胞表面共表達(dá)CD39/CD73并產(chǎn)生細(xì)胞外腺苷，有助于免疫抑制活性，因?yàn)橄佘胀芳せ罱閷?dǎo)了 T 細(xì)胞上PGE2受體對(duì)Treg的抑制，導(dǎo)致腺苷環(huán)化酶和cAMP活性上調(diào) [125-127]。因 此，腫瘤利用腺苷能途徑，通過增加腺苷產(chǎn)生來促進(jìn) Treg活性，從而達(dá)到免疫抑制微環(huán)境形成，逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的目的。 影響腫瘤 T 細(xì)胞免疫的通路有多種，如PI3K/AKT、RAS、胰島素受體、MAPK、HIF-1α通路等 (Figure 5) [128,129]。但其作用機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

Fig5.T 細(xì)胞免疫代謝通路的交叉調(diào)節(jié)。在低氧條件下，HIF-1α 信號(hào)激活合成代謝相關(guān)的程序，如糖酵解和脂肪酸合成（這些機(jī)制需要在原代 T 細(xì)胞中進(jìn)行進(jìn)一步研究）。AMPK 直接抑制HIF-1α通路。在激活和(或)營(yíng)養(yǎng)充足條件下，PI3K-AKT和 RAS信號(hào)促進(jìn)糖酵解和脂肪酸氧化。據(jù)報(bào)道，PI3K-Akt可以抑制AMPK，但這種調(diào)節(jié)還沒有在 T 細(xì)胞中發(fā)生。

免疫細(xì)胞代謝重編程對(duì)腫瘤免疫的影響

免疫細(xì)胞的活化需要大量能量和代謝中間產(chǎn)物來滿足生物合成需要，從而完成增殖、分化和執(zhí)行的效應(yīng)功能，其代謝模式與靜息態(tài)的免疫細(xì)胞完全不同，卻與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)非常相似。新陳代謝重編程現(xiàn)象已經(jīng)發(fā)生 [28]。同時(shí)，免疫細(xì)胞的表型和功能將受到新陳代謝的調(diào)節(jié)。因此， 不同的代謝途徑均調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和功能 [2]。其中，糖代謝的研究最為深入 。我們將從以下幾個(gè)方面探討免疫細(xì)胞代謝重排對(duì)腫瘤免疫的影響。

免疫細(xì)胞代謝方式對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響（芒果譯者： 檸檬汽水）

免疫細(xì)胞代謝模式分為以下三類：(1)活化免疫細(xì)胞代謝方式是類似于沒有明顯氧化磷酸化的Warburg效應(yīng)，(2)效應(yīng)T細(xì)胞糖酵解，(3)靜息免疫細(xì)胞主要發(fā)生三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化 。 有趣的是，一些研究表明，脂肪酸氧化在靜息免疫細(xì)胞中也很活躍 [32,128,129] 。一方面，處于不同激活狀態(tài)或分化階段的免疫細(xì)胞呈現(xiàn)出不同的代謝模式，這種代謝途徑的主動(dòng)選擇使免疫細(xì)胞能夠適應(yīng)其功能需求。另一方面，生物體的環(huán)境和代謝狀態(tài)會(huì)影響免疫細(xì)胞的表型和功能 (表2)。

糖酵解

糖酵解是中性粒細(xì)胞、 M1 巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、幼稚 T 細(xì)胞和效應(yīng) T 細(xì)胞的主要代謝途徑。例如，CD8+ T 細(xì)胞是獲得性免疫反應(yīng)的重要組成部分，在抗腫瘤免疫中起著重要作用。T 細(xì)胞抗原受體 (TCR)的識(shí)別和隨后的共刺激分子引起細(xì)胞代謝改變，并誘導(dǎo)初始CD8+ T 細(xì)胞激活和增殖。 盡管氧化磷酸化是初始和記憶CD8+ T 細(xì)胞的主要能量來源，但糖酵解代謝的提高是活化CD8+ T 細(xì)胞群體擴(kuò)張和細(xì)胞生長(zhǎng)的前提 [130] 。除了初始 T 細(xì)胞和效應(yīng) T 細(xì)胞，巨噬細(xì)胞極化時(shí)的葡萄糖代謝模式也發(fā)生了變化。例如，當(dāng)用 M1 型刺激因子IFN-γ和LPS共同刺激小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)。糖酵解可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。在LPS刺激下，小鼠巨噬細(xì)胞的代謝模式轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓瑢?dǎo)致琥珀酸積累。琥珀酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，可以進(jìn)一步激活A(yù)KT-mTOR-HIF1α信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥因子IL-1β的表達(dá) [132] 。 糖酵解調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、活化NK細(xì)胞和DC細(xì)胞的許多重要功能 。因此，人們期望通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的糖酵解變化來控制腫瘤免疫，這也是未來研究的一個(gè)重要方向。然而，這與實(shí)際的臨床應(yīng)用相距甚遠(yuǎn)，需要進(jìn)一步研究。

OXPHOS (氧化磷酸化)

Treg細(xì)胞、 M 2巨噬細(xì)胞和記憶 T 細(xì)胞主要依靠FAO (脂肪酸氧化)來源的氧化磷酸化提供能量。數(shù)個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)表明，干擾免疫細(xì)胞的氧化磷酸化可抑制其功能 [134] 。例如，靜息NK細(xì)胞主要依靠 氧化磷酸化 來維持生存，當(dāng)使用細(xì)胞因子如IL-2、 IL -12和 IL -15激活N K 細(xì)胞時(shí)，小鼠和人NK細(xì)胞都上調(diào) 氧化磷酸化 以支持IFN-γ產(chǎn)生。一些研究證實(shí)，抑制 氧化磷酸化 對(duì)NK細(xì)胞的殺傷作用不大。此外，靜息 T 細(xì)胞也主要依賴 氧化磷酸化 、抗原遞呈和糖酵解途徑的誘導(dǎo) (以一種線粒體依賴的方式) [135] 。研究表明，線粒體 氧化磷酸化 指導(dǎo)致病性 T h 17 細(xì)胞的譜系分化，并通過影響不同的細(xì)胞和分子事件抑制Treg細(xì)胞功能 [136] 。在 T h 17 條件下，通過 氧化磷酸化 抑制而生成的Treg細(xì)胞可能具有與傳統(tǒng)Treg細(xì)胞不同的功能和轉(zhuǎn)錄特性。這表明控制細(xì)胞代謝，特別是線粒體 氧化磷酸化 ，可能是調(diào)節(jié)致病性 T h17和Treg細(xì)胞之間自身免疫反應(yīng)平衡的新型治療干預(yù)措施。

FAO (脂肪酸氧化)

在許多免疫細(xì)胞中， FAO 并不是主要代謝途徑，例如記憶 T 細(xì)胞和活化DC細(xì)胞。然而，F(xiàn)AO在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能方面的作用不容忽視。例如， M 2樣巨噬細(xì)胞依賴于FAO來維持其生物能量需求以維持抗腫瘤效應(yīng)；抑制FAO是否能提高巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性尚未確定 [138] 。此外，F(xiàn) AO 在記憶 T 細(xì)胞的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用 [139] 。研究證實(shí)，F(xiàn)AO是 記憶 T 細(xì)胞 及時(shí)響應(yīng)抗原刺激的代謝基礎(chǔ)，并且有利于 記憶 T 細(xì)胞 線粒體維持正常功能和細(xì)胞的長(zhǎng)期存活。重要的是，F(xiàn)AO對(duì)于 T 細(xì)胞也是不可或缺的，它可以調(diào)節(jié)效應(yīng) T 細(xì)胞和調(diào)節(jié) Treg之間的平衡 [140] 。FAO通過抑制效應(yīng) T 細(xì)胞活化，上調(diào)PD-1和CPT1a的表達(dá)，從而減弱IFN-γ分泌。相反，F(xiàn)AO相關(guān) (包括CPT1a)基因在Treg細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)AO水平升高，促進(jìn)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生 [140] 。耐受細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和Treg細(xì)胞大多生活在缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的組織微環(huán)境中，所以ATP的生產(chǎn)效率至關(guān)重要，因此通過FAO生產(chǎn)更多的ATP以及維持正常的線粒體功能就顯得更為重要。 FAO在調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，這主要取決于不同免疫細(xì)胞的不同基本需要。因此，研究不同免疫細(xì)胞的代謝對(duì)于全面分析FAO的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制至關(guān)重要。

磷酸戊糖途徑（芒果譯者： 斌）

戊糖磷酸途徑 (PPP)是中性粒細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)功能所必須的 [141] 。在靜息中性粒細(xì)胞中，通過戊糖磷酸途徑代謝的葡萄糖占其消耗葡萄糖總量的2-3%。戊糖磷酸途徑對(duì)中性粒細(xì)胞特別重要，因?yàn)樗峁┝酥舅釓念^合成和NADPH氧化酶（NOX）所需的NADPH。NADPH氧化酶通過NADPH依賴的單電子將體內(nèi)氧分子還原成的超氧化物 (O2)，而超氧化物是ROS (Reactive oxygen species) 的主要來源 [141,142] 。M1型巨噬細(xì)胞從細(xì)胞外攝取大量葡萄糖，并主要以糖原形式儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)糖原分解時(shí)，大量的葡萄糖6-磷酸進(jìn)入戊糖磷酸途徑，這增加了NADPH/NADP+比值，促進(jìn)GSH生成 [143] 。阻斷糖原分解或抑制磷酸戊糖途徑均導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞GSH/GSSG比值降低、ROS生成增加，并促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的凋亡增加 [144,145] 。因此，干擾糖原的戊糖磷酸途徑代謝可以促進(jìn)ROS介導(dǎo)的M1型巨噬細(xì)胞的凋亡。

然而，免疫細(xì)胞代謝重編程在調(diào)控免疫細(xì)胞功能方面的作用仍有待探索。上述內(nèi)容也只是簡(jiǎn)要介紹免疫細(xì)胞中最重要的代謝改變，對(duì)諸如氨基酸代謝、谷氨酰胺代謝、膽固醇代謝等方面的作用尚不清楚。因此，對(duì)免疫細(xì)胞代謝重編程方面的研究仍需加強(qiáng)。

2.免疫細(xì)胞代謝重編程對(duì)免疫檢查點(diǎn)的調(diào)控

越來越多證據(jù)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也會(huì)影響 T 細(xì)胞的代謝適應(yīng)性。PD-1和CTLA-4均可以降低細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、抑制糖酵解和阻礙T細(xì)胞活化；但是，只有PD-1受體參與脂肪酸氧化 (FAO)并促進(jìn)脂解 [146]。有趣的是，PD-1抑制劑可通過mTOR信號(hào)增強(qiáng)CD8+ T 細(xì)胞葡萄糖的攝取和糖酵解，逆轉(zhuǎn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中葡萄糖代謝的受限，進(jìn)而產(chǎn)生IFN-γ，提高其抗腫瘤效應(yīng) [8]。這些研究表明，免疫檢查點(diǎn)與免疫細(xì)胞功能發(fā)揮有著密切聯(lián)系。因此， 闡明免疫細(xì)胞中哪些代謝通路調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子是個(gè)重要問題 。由于不同類型免疫細(xì)胞的代謝不同，改變免疫細(xì)胞的代謝模式必然會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)。例如， na?ve T 細(xì)胞處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，主要通過TCA循環(huán)、OXPHOS和FAO中的丙酮酸氧化來產(chǎn)生ATP [138]。但在接收到 T 細(xì)胞受體 (TCR)與共刺激因子CD28的信號(hào)后， na?ve T 細(xì)胞 大量增殖、生長(zhǎng)并分化為 依賴于糖酵解供能的效應(yīng) T 細(xì)胞 [52]。眾所周知，效應(yīng) T 細(xì)胞通常高表達(dá)共刺激免疫檢查點(diǎn)分子，并下調(diào)抑制性免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，而增加共刺激免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)可顯著促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。

NK細(xì)胞在靜息狀態(tài)主要依賴于OXPHOS供能，其被激活后糖酵解增加 [147]。抑制KIRs (iKIRs)和激活KIRs (aKIRs)之間的平衡對(duì)NK細(xì)胞功能的發(fā)揮至關(guān)重要，在腫瘤微環(huán)境中，NK細(xì)胞的抗腫瘤活性會(huì)因?yàn)橐种菩悦庖邫z查點(diǎn)的表達(dá)而抑制 [148]。活化的NK細(xì)胞抑制iKIRs信號(hào)通路，進(jìn)而通過OXPHOS向糖酵解轉(zhuǎn)變來增強(qiáng)其抗腫瘤免疫的活性 [149]。

此外，糖酵解是活化的殺傷性 T 淋巴細(xì)胞的一大特征，但在TME中葡萄糖的含量較低。除葡萄糖缺乏外，TILs中烯醇化酶1的活性也被抑制，這一代謝缺陷可通過添加丙酮酸回補(bǔ)。在黑素瘤中，CD8+PD-1+TIM3+LAG3+TILs的共刺激受體4-1BB（屬于TNF受體家族）的表達(dá)升高 [150]。因此，分析免疫檢查點(diǎn)和免疫細(xì)胞的代謝特征可為新的腫瘤治療靶點(diǎn)和方法開發(fā)提供新見解。除了用已經(jīng)批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療癌癥外，開發(fā)針對(duì)代謝檢查點(diǎn)的藥物可能會(huì)提高腫瘤治療的效果并克服其耐藥性。

3.免疫細(xì)胞代謝物對(duì)其功能的影響

免疫系統(tǒng)需要大量能量和代謝物來滿足生物合成需要，從而完成體內(nèi)細(xì)胞的增殖、分化及效應(yīng)功能的執(zhí)行。這些免疫細(xì)胞的代謝譜與其靜息狀態(tài)下的完全不同，代謝中間產(chǎn)物和代謝譜的改變會(huì)調(diào)控免疫細(xì)胞的表型及功能 (圖6)，因此，免疫細(xì)胞的代謝物如何影響其功能是近年免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。我們將從以下幾個(gè)方面來討論代謝物對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)控。

葡萄糖

葡萄糖是免疫細(xì)胞重要的能量來源之一，其利用葡萄糖產(chǎn)生ATP和代謝中間產(chǎn)物 [52]。除葡萄糖外，淋巴細(xì)胞還可以利用谷氨酰胺、酮體和脂肪酸等作為能源物質(zhì) [52]。 過量攝入葡萄糖會(huì)影響免疫細(xì)胞并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)崩潰 。過多葡萄糖會(huì)促使 T 細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過多的活性氧，這些活性氧類物質(zhì)促進(jìn)Th17的過度分化及體內(nèi)引發(fā)炎癥[151]。 當(dāng)腫瘤微環(huán)境中缺乏葡萄糖時(shí)，大多數(shù)免疫細(xì)胞的功能都會(huì)被抑制 。細(xì)胞內(nèi)的能量感受器AMPK 激酶會(huì)因葡萄糖水平低而激活，抑制mTORC1通路活性 [152]。同時(shí)，低葡萄糖還會(huì)通過mTORC1降低HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性。更有趣的是，HIF-1α本身可抑制樹突狀細(xì)胞的免疫活性 [152]。研究表明，敲除HIF-1α后，樹突狀細(xì)胞中一些促炎因子 (如IL12a、TNF)和免疫激活因子 (如CD80、CD86)的合成顯著增加，從而激活 T 細(xì)胞增殖。 T 細(xì)胞與DC會(huì)競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖的攝取，導(dǎo)致后者缺乏葡萄糖 [153]。在上述機(jī)制作用下，樹突狀細(xì)胞對(duì) T 細(xì)胞的激活作用在腫瘤微環(huán)境中會(huì)變得更加有效。

ATP

免疫細(xì)胞利用各種能源物質(zhì)產(chǎn)生ATP以維持其功能。如上所述，細(xì)胞內(nèi)的ATP是保證細(xì)胞生存、增殖及代謝功能的重要能量來源 [154]。但在缺氧、凋亡、壞死或炎癥等條件下，淋巴細(xì)胞的ATP可以從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外 [155,156]。細(xì)胞外ATP也會(huì)影響特異性的免疫反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外ATP可以激活P2X7+ T 細(xì)胞、抑制Treg的分化和功能、誘導(dǎo)其分化為Th17細(xì)胞，并促進(jìn)白細(xì)胞IL-17產(chǎn)生 [157,158]。同時(shí)，ATP還可促進(jìn)吞噬細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體激活，從而釋放大量IL-1和IL-18，加劇炎癥發(fā)生 [159]。事實(shí)上，細(xì)胞外ATP對(duì)CD4+ T 細(xì)胞和Treg細(xì)胞功能也有調(diào)節(jié)作用，且這種調(diào)控是劑量依賴型的 [160]。在生理濃度下，ATP對(duì)上述兩類 T 細(xì)胞的功能沒有顯著影響；細(xì)胞外高濃度ATP對(duì)CD4+ T 細(xì)胞活性的影響具有雙模效應(yīng)： 當(dāng)濃度為250 nM時(shí)會(huì)刺激細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放及粘附分子的表達(dá)，從而增強(qiáng)其免疫效應(yīng)；當(dāng)濃度為1 mM時(shí)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制CD4+ T細(xì)胞活性，產(chǎn)生免疫抑制作用 [161]。此外，細(xì)胞外高濃度的ATP會(huì)導(dǎo)致大量腺苷生成，這些由ATP降解產(chǎn)生的腺苷具有強(qiáng)烈的免疫抑制作用 [162]。未來有必要設(shè)計(jì)更大規(guī)模的研究來明確細(xì)胞外ATP在介導(dǎo)腫瘤免疫中的作用及其在腫瘤診斷和治療中的價(jià)值。

脂肪酸（芒果譯者：天生的鈍角）

脂質(zhì)包括磷脂、脂肪酸和膽固醇，其中脂肪酸代謝對(duì)免疫細(xì)胞影響的研究極為廣泛。 脂肪酸合成代謝酶高表達(dá)的單核細(xì)胞中脂肪酸積累可促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞 [163]。而巨噬細(xì)胞中脂肪酸的合成受到抑制，巨噬細(xì)胞將具有更像單核細(xì)胞的形態(tài) [164]。細(xì)胞內(nèi)油酸（單不飽和 Omega-9脂肪酸）的增加可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL-1a，從而導(dǎo)致炎癥[165]。細(xì)胞中不飽和脂肪酸（包括油酸、亞油酸和花生四烯酸）水平增加會(huì)刺激巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥增加。有研究指出，棕櫚酸、油酸和極低密度脂蛋白 (VLDL)不同程度地增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的敏感性，而該現(xiàn)象可能與這些脂類誘導(dǎo)NF- κB 激活的巨噬細(xì)胞有關(guān) [146]。脂肪酸氧化在維持效應(yīng) T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞效應(yīng)之間的平衡中也發(fā)揮作用：在調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞中，脂肪酸氧化主要用于供能；而效應(yīng) T 細(xì)胞的脂肪酸氧化受到抑制 [166]。是否存在效應(yīng) T 細(xì)胞中的脂肪酸轉(zhuǎn)移到胞外，被Treg細(xì)胞攝取從而導(dǎo)致Treg功能增強(qiáng)的可能性，尚待研究驗(yàn)證。

氨基酸

氨基酸是構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的基本物質(zhì)之一。氨基酸不僅參與免疫器官的發(fā)育和免疫細(xì)胞增殖分化，還影響細(xì)胞因子分泌和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié) [167]。氨基酸缺乏會(huì)導(dǎo)致免疫器官萎縮和免疫細(xì)胞功能障礙 [167, 168]。合理補(bǔ)充氨基酸，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有著積極作用。谷氨酰胺是中性氨基酸，在淋巴細(xì)胞分泌、增殖和功能維持中起重要作用 [169, 170]。當(dāng)淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后大量增殖分化時(shí)，谷氨酰胺不僅是核苷酸合成的重要前體，也是淋巴細(xì)胞的重要能量來源 [171]。谷氨酰胺的高利用率對(duì)維持和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的免疫功能至關(guān)重要 [172]。除谷氨酰胺外，蛋氨酸、半胱氨酸和胱氨酸等含硫氨基酸亦具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能 [173-175]。其中，蛋氨酸可轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸，后者濃度升高可上調(diào) T細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附功能。含硫氨基酸可形成許多衍生物，其中最具代表性的就是谷胱甘肽。谷胱甘肽對(duì)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種吞噬細(xì)胞在發(fā)揮作用過程中產(chǎn)生的過氧化物和活性氧具有還原作用，在防止過氧化物破壞細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用 [176, 177]。合理補(bǔ)充具有免疫調(diào)節(jié)功能的氨基酸，對(duì)維持適度的免疫反應(yīng)具有重要作用。

腫瘤免疫中的代謝干預(yù)

更好地了解在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)代謝干預(yù)的過程也可能揭示新的治療靶點(diǎn)。藥物干預(yù)已被證明可以決定 T 細(xì)胞的代謝適應(yīng)性和持久性 [178]。如體外用 PI3K 抑制劑處理 T 細(xì)胞導(dǎo)致分化程度較低的細(xì)胞在小鼠體內(nèi)持久性和抗腫瘤活性得到改善，這與 AKT-mTOR 信號(hào)在促進(jìn)終末分化效應(yīng)表型和增加 T 細(xì)胞活化時(shí)糖酵解通量中的作用有關(guān) [179]。雖然包含 CD28 結(jié)構(gòu)域會(huì)刺激 T 細(xì)胞糖酵解和效應(yīng)分化，但使用 4-1BB 共刺激結(jié)構(gòu)域會(huì)誘導(dǎo)其線粒體生成、氧化磷酸化和記憶 T 細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致更好的體內(nèi)持久性 [180]。這些數(shù)據(jù)表明，T 細(xì)胞的干預(yù)代謝模式與 T 細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中的功能有關(guān)。

代謝調(diào)節(jié)在初級(jí)免疫反應(yīng)期間活化 T 細(xì)胞中的關(guān)鍵作用來自雷帕霉素抑制 mTORC1 導(dǎo)致病毒清除后記憶 T 細(xì)胞數(shù)量增加 [181]。在 CD8+ T 細(xì)胞體外擴(kuò)增期間抑制 mTORC2-AKT 信號(hào)或糖酵解（效應(yīng) CD8+ T 細(xì)胞的代謝特征）也可賦予細(xì)胞記憶表型和抗腫瘤活性增加 [182]。然而，雷帕霉素抑制 mTOR 信號(hào)通路可以抑制 T 淋巴細(xì)胞的活化和分化，提示雷帕霉素具有很強(qiáng)的免疫抑制功能 [183]。此外，雷帕霉素通過抑制CD8+ T 細(xì)胞、促進(jìn)Treg產(chǎn)生和調(diào)節(jié)DC來抑制腫瘤免疫功能 [184]。綜上所述，有必要進(jìn)一步明確mTOR通路在不同腫瘤細(xì)胞及相應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制，及在未來評(píng)估m(xù)TOR抑制劑的整體治療效果，使其更好地應(yīng)用于腫瘤治療。

在體外擴(kuò)增過程中，不僅是幼稚且腫瘤反應(yīng)性的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可以用 AKT 抑制劑進(jìn)行代謝操作，從而在將同種異體移植到免疫缺陷多發(fā)性骨髓瘤小鼠中后產(chǎn)生類似記憶的表型和增加的抗腫瘤活性 [178, 181]。實(shí)際上，盡管對(duì)細(xì)胞增殖具有顯著的減少作用，mTOR 或糖酵解途徑的抑制也有利于 T 細(xì)胞向幼稚和記憶表型分化 [185-187]。此外，盡管被剝奪氧氣和葡萄糖，使用 PPARα 激動(dòng)劑增強(qiáng)代謝特征使腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中保持有效的抗腫瘤活性 [188]。這表明代謝的藥理學(xué)激活或失活可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞代謝適應(yīng)性、存活和抗腫瘤活性。

結(jié)論：顯然，靶向腫瘤和/或免疫細(xì)胞代謝可以與抗腫瘤免疫協(xié)同。了解、利用腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的代謝交互有可能提高免疫治療的反應(yīng)率。盡管代謝制劑和免疫治療的各種組合已經(jīng)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但更好地了解腫瘤免疫逃避的代謝機(jī)制和免疫細(xì)胞的代謝需求對(duì)于充分利用聯(lián)合療法的治療潛力至關(guān)重要。值得注意的是，不僅腫瘤細(xì)胞的代謝程序會(huì)影響免疫細(xì)胞的抗原呈遞和識(shí)別，而且免疫細(xì)胞的代謝重編程也會(huì)影響其功能，最終導(dǎo)致腫瘤免疫的改變。因此，代謝干預(yù)不僅可以改善免疫細(xì)胞對(duì)高免疫遺傳腫瘤的反應(yīng)，還可以增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性，從而拓寬免疫治療可以有效治療的腫瘤譜。

致謝 ：本綜述由楊醫(yī)生推薦并整合，果友 AaooooAaoooo ，夏夏，節(jié)氣呀_，咕嚕咕嚕，shmily，我要減肥，斌，倍晴，天生的鈍角以及芒果成員橙子和枇杷共同翻譯完成，本次翻譯效率高，質(zhì)量佳，推薦大家收藏和閱讀。