骨關(guān)節(jié)Y（OA）雖不致命，但卻常被低估，它會通過長年累月的疼痛和僵硬，一點點剝奪人的行動能力。僅在美國，就有接近3300萬患者受困于此[1]，他們面臨著一個解不開的死局：軟骨組織沒有血管、沒有神經(jīng)、沒有再生能力，一旦磨損，就只會越來越少，直至報廢。

面對這種不可逆的退化，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)長期以來顯得捉襟見肘?；颊咦哌M(jìn)醫(yī)院，往往只能得到幾套“無奈”的方案—抗Y藥、關(guān)節(jié)腔注射（潤滑）、或是關(guān)節(jié)置換手術(shù)。這差不多就是在告訴患者“忍著吧，等到徹底壞透了，我們再給你換個假的?！?/p>

然而，就在近期，來自斯坦福大學(xué)科學(xué)家們，在《Science》上發(fā)表的一篇重磅研究，就發(fā)現(xiàn)了軟骨再生的奧秘[2]：它們不可再生并不是因為沒能力，而是被一種酶給封印了，只要通過一種特殊的干預(yù)手段，就能讓老年小鼠磨損殆盡的關(guān)節(jié)，重新長出飽滿如初的軟骨！

致痛魔鬼&再生天使？

為什么年輕人的膝蓋磕磕碰碰還能恢復(fù)，而一旦上了年紀(jì)，或者受過大傷，軟骨就像失去了靈魂一樣，只崩解、不修復(fù)？

這其實是一種名叫 15-PGDH 的酶（15-羥基前列腺素脫氫酶）在作祟，隨著歲月流逝，它會在我們的關(guān)節(jié)中越堆越多，數(shù)據(jù)表明，在24個月大（相當(dāng)于人類70-80歲高齡）的老年小鼠軟骨中，這種酶的含量已是年輕小鼠的兩倍之多。

圖注：隨著衰老，小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)部15-PGDH的含量會越來越多

更可怕的是，15-PGDH酶表達(dá)水平的飆升不光是因為老。只要關(guān)節(jié)受損（比如前交叉韌帶撕裂），其中的15-PGDH 水平也會增加（看來這也是為什么很多年輕運(yùn)動員退役后，膝蓋卻像七八十歲老人的原因）。

圖注：線蟲生長曲線

15-PGDH水平高了之后，會瘋狂代謝消耗一種叫 PGE2（前列腺素E2）的物質(zhì)。

……那不是導(dǎo)致發(fā)Y和疼痛的壞東西嘛？這也是一個刻板印象，在全身Y癥反應(yīng)中，PEG2確實會導(dǎo)致疼痛；但在軟骨這兒嘛，PGE2 拿到的是“好人卡”，是至關(guān)重要的合成代謝信號[3]。

在年輕健康的關(guān)節(jié)中，15-PGDH 這種酶的水平很低，PGE2 能正常工作，軟骨有磨損隨時修補(bǔ)，維持著動態(tài)平衡。但當(dāng)我們老了，或者受傷后，15-PGDH 開始泛濫成災(zāi)。它們會將PGE2 吞噬殆盡，軟骨細(xì)胞無法收到“修補(bǔ)”指令，只能眼睜睜看著軟骨一點點走向衰亡。

不僅長得好，而且不疼了！

既然明確了是 15-PGDH 切斷了軟骨再生的信號，那么，阻斷這個酶，是不是就能重新接通信號，讓軟骨起死回生？為了驗證這個猜想，科學(xué)家們使用了小分子抑制劑SW033291，專門抑制15-PGDH。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是腹腔注射（全身給藥），還是關(guān)節(jié)腔注射（局部給藥），SW033291均能產(chǎn)生顯著的療效！

在顯微鏡下，原本坑坑洼洼、布滿裂痕的老年小鼠軟骨，在治療后發(fā)生了明顯的逆轉(zhuǎn)。軟骨層變厚不說，其表面還變得平整光滑，幾乎看不出歲月的痕跡。并且在國際公認(rèn)的評估骨關(guān)節(jié)Y嚴(yán)重程度的 OARSI 評分系統(tǒng)中，治療組的損傷分?jǐn)?shù)也是大幅下降。

圖注：15-PGDH 抑制劑對年老組軟骨退變的改善作用

不過，單純長出來還不夠，關(guān)鍵在于長出來的是什么。以往很多所謂的軟骨修復(fù)技術(shù)，長出來的往往是纖維軟骨。雖然坑填平了，但這種組織本質(zhì)上是既不耐磨也缺乏彈性的疤痕，很快就會再次壞掉。

但這次的檢測結(jié)果可謂是相當(dāng)好，在新長出來的軟骨中，代表優(yōu)質(zhì)軟骨的 Col2（II型膠原） 含量極高，而代表疤痕組織的 Col1（I型膠原） 含量很低，看來都是如假包換的“好軟骨”！

圖注：II 型膠原蛋白（COL-2）在不同組關(guān)節(jié)組織中的表達(dá)分布

切片再漂亮，也不如“走兩步”實在。步態(tài)測試?yán)?，治療后的小鼠表現(xiàn)相當(dāng)驚人，它們受傷腿爪子的觸地面積和受力強(qiáng)度都恢復(fù)到了正常水平，并且，其對輕微觸碰的忍耐度也明顯提高，那個曾經(jīng)讓它們瑟瑟發(fā)抖的關(guān)節(jié)劇痛，已經(jīng)離它們遠(yuǎn)去。

圖注：骨關(guān)節(jié)Y模型中 15-PGDH 抑制劑對關(guān)節(jié)功能與疼痛的改善作用

擔(dān)心抑制15-PGDH，導(dǎo)致PGE2飆升引發(fā)更嚴(yán)重的Y癥？放心！雖然關(guān)節(jié)局部的 PGE2 水平升高，但全身性的Y癥因子（如 CCL7、CXCL10 等）反而大幅下降。這說明，當(dāng)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)被真正修復(fù)后，那種因為磨損引發(fā)的慢性Y癥風(fēng)暴自然就煙消云散了。

在人類組織中，抑制15-PGDH同樣有效，不僅 PGE2 水平恢復(fù)，優(yōu)質(zhì)的 II型膠原蛋白也開始大量合成，并且組織的物理強(qiáng)度（楊氏模量）也出現(xiàn)明顯提升。似乎已經(jīng)完全具備支撐體重的力學(xué)性能，讓你想走就走，想跳就跳。

圖注：15-PGDH抑制劑促進(jìn)人類（OA）軟骨外植體的再生響應(yīng)和功能恢復(fù)

再生效果如此顯著，按照傳統(tǒng)再生醫(yī)學(xué)的觀點，這通常有兩種可能性，1、激活干細(xì)胞進(jìn)行增殖分化；2、改變現(xiàn)有成熟細(xì)胞的狀態(tài)。不過Ki67 染色（細(xì)胞增殖標(biāo)志物）結(jié)果顯示，治療后的軟骨組織中并未出現(xiàn)細(xì)胞分裂活動……那應(yīng)該是可能性2咯？

年輕骨關(guān)節(jié)Y模型中細(xì)胞增殖活性的變化：如果治療導(dǎo)致細(xì)胞分裂（增殖）增加，那么 PGDHi 組的 Ki67 +細(xì)胞百分比應(yīng)該高于 Veh 對照組

單細(xì)胞測序的結(jié)果給了我們答案：科學(xué)家們在老年和骨關(guān)節(jié)Y小鼠的軟骨中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致軟骨硬化變質(zhì)的元兇—大量積聚的肥大軟骨細(xì)胞（Hypertrophic Chondrocytes，它們無法分泌健康軟骨基質(zhì)，只能高表達(dá)與鈣化、骨化相關(guān)的基因）。

圖注：圓點越大、顏色越深，說明該基因越活躍，病變細(xì)胞（藍(lán)色框）左側(cè)原本不該出現(xiàn)的骨化基因（如 CD200、Runx2）圓點極大，而健康細(xì)胞（紅色）右側(cè)維持軟骨彈性的基因表達(dá)活躍

而通過抑制15-PGDH藥物干預(yù)后，這些病理性的肥大軟骨細(xì)胞數(shù)量大幅減少（藍(lán)），與此同時，能夠分泌健康基質(zhì)的正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞數(shù)量明顯增加（紅）。看來，治療是通過改變現(xiàn)有病變細(xì)胞的基因表達(dá)譜，使其恢復(fù)正常的生理功能，而非依賴新生細(xì)胞的補(bǔ)充。

圖注：導(dǎo)致關(guān)節(jié)硬化的15-PGDH陽性肥大細(xì)胞（藍(lán)），在治療后數(shù)量接近腰斬；而負(fù)責(zé)分泌健康基質(zhì)的正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞（紅），在治療后數(shù)量幾乎倍增

一粒藥片，雙重逆齡？

通常，從明確機(jī)制到藥物落地往往需要漫長的等待。但對于15-PGDH 這個靶點而言，其商業(yè)化征程，已經(jīng)悄然跨過了最艱難的一步。

一家名為 Epirium Bio 的生物制藥公司，已經(jīng)開發(fā)出了首款針對該靶點的口服抑制劑——MF-300[4]。雖然它目前的臨床適應(yīng)癥主攻的是“肌少癥”（Sarcopenia），但其藥理機(jī)制與本次的軟骨研究非常相似。

MF-300作用機(jī)理：阻斷了 15-PGDH（衰老酶） 對PGE2 的破壞，從而成功激活細(xì)胞表面的受體（EP4），啟動下游的線粒體修復(fù)和組織再生程序

就在2025年11月的老年醫(yī)學(xué)會（GSA）年會上，Epirium 公司就披露了他們的 I 期臨床試驗數(shù)據(jù)：安全性過關(guān)（82名健康受試者未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用）；藥效達(dá)標(biāo)（成功抑制人體內(nèi)的 15-PGDH 活性，尿液中 PGE2 的代謝物水平出現(xiàn)下降）。

MF-300 臨床進(jìn)展時間表： Epirium 公司公布的 I 期臨床試驗路線圖顯示，藥物在安全性（Safety）和藥效動力學(xué)（PD response）上均達(dá)到了預(yù)期終點

該藥物針對肌少癥的 II 期臨床試驗也正在緊鑼密鼓地推進(jìn)中。雖然關(guān)于“骨關(guān)節(jié)Y”的臨床試驗尚未啟動，但這次《Science》的研究成果，其適應(yīng)癥的拓展，幾乎是板上釘釘?shù)氖隆．吘?，“肌肉有?關(guān)節(jié)耐磨”，才是老年人恢復(fù)行動能力、擺脫輪椅的答案。