【導(dǎo)讀】膀胱癌（BLCA）仍是一種致死率極高的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其腫瘤生物學(xué)特性復(fù)雜，治療策略有限。

近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“YKT6 Promotes Bladder Cancer Progression by Stabilizing β-catenin Through USP7-Mediated Deubiquitination”，本研究探討了 SNARE 蛋白 YKT6 在膀胱癌（BLCA）進(jìn)展中的致癌作用及其分子機(jī)制。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能分析表明，YKT6 能促進(jìn) BLCA 細(xì)胞在體外和體內(nèi)的增殖、遷移和轉(zhuǎn)移。從機(jī)制上講，YKT6 通過(guò)一種新的機(jī)制激活 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路，該機(jī)制涉及 USP7 介導(dǎo)的β-連環(huán)蛋白去泛素化。YKT6 通過(guò)招募 USP7 抑制β-連環(huán)蛋白的蛋白酶體降解，從而穩(wěn)定該蛋白并促進(jìn)其核內(nèi)積累。這種穩(wěn)定作用導(dǎo)致致癌靶基因表達(dá)增加，并誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。藥理學(xué)干預(yù)表明，抑制 Wnt 信號(hào)可逆轉(zhuǎn) YKT6 驅(qū)動(dòng)的惡性效應(yīng)，而激活該通路則可恢復(fù) YKT6 沉默細(xì)胞的腫瘤進(jìn)展。USP7 敲低消除了 YKT6 介導(dǎo)的β-連環(huán)蛋白穩(wěn)定作用，證實(shí)了它們的功能相互依賴性。從臨床角度來(lái)看，YKT6/USP7/β-連環(huán)蛋白軸與不良預(yù)后密切相關(guān)，這為該軸的可成藥性提供了概念驗(yàn)證。本研究結(jié)果揭示了 YKT6 通過(guò)依賴 USP7 的去泛素化作用成為 Wnt 信號(hào)通路的新調(diào)節(jié)因子，為膀胱癌的精準(zhǔn)治療提供了新的見(jiàn)解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507166

膀胱癌：現(xiàn)狀、特征與治療研究的重要性

01

膀胱癌（BLCA）是一種普遍且高度惡性的腫瘤，在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中屬于最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近期的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌在全球范圍內(nèi)位居第九大常見(jiàn)癌癥，每年新增病例約 61.3 萬(wàn)例，死亡病例約 22 萬(wàn)例。約 75% 的新診斷膀胱癌為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），其余則歸為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）。約 69% 的 NMIBC 具有低級(jí)別特征，而大多數(shù)肌層浸潤(rùn)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤則表現(xiàn)出高級(jí)別特征。NMIBC 的 5 年復(fù)發(fā)率在 31% 至 78% 之間，其進(jìn)展率從低風(fēng)險(xiǎn)組的 0.93% 到極高風(fēng)險(xiǎn)組的 40% 不等。接受治療的 MIBC 患者的 5 年總生存率約為 48%，但對(duì)于轉(zhuǎn)移性患者，這一比率則降至約 5.5%。揭示膀胱癌惡性進(jìn)展的分子機(jī)制并探索更有效的治療策略至關(guān)重要。

YKT6 敲低抑制膀胱癌細(xì)胞體內(nèi)外增殖

02

為了評(píng)估 YKT6 在膀胱癌（BLCA）進(jìn)展中的作用，研究人員首先通過(guò) qRT-PCR 和免疫印跡法檢測(cè)了 siRNA、shRNA 和過(guò)表達(dá)質(zhì)粒在改變 YKT6 表達(dá)方面的效率。MTT 檢測(cè)表明，YKT6 沉默顯著抑制了 UM-UC-3 和 5637 細(xì)胞的增殖能力，而 YKT6 過(guò)表達(dá)則增強(qiáng)了這種能力。在集落形成實(shí)驗(yàn)中也得到了一致的結(jié)果。為了進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證，研究人員通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)染在 UM-UC-3 細(xì)胞中建立了穩(wěn)定的 YKT6 敲低細(xì)胞系。將 shNC 和 shYKT6 轉(zhuǎn)染的細(xì)胞皮下植入裸鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示 shYKT6 組的腫瘤體積和重量明顯小于對(duì)照組。免疫組化（IHC）分析進(jìn)一步證實(shí)了 shYKT6 組中 Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞減少，這凸顯了 YKT6 在膀胱癌生長(zhǎng)調(diào)控中的作用。

YKT6 敲低在體外和體內(nèi)均抑制膀胱癌細(xì)胞增殖

結(jié)論

03

總之，YKT6 在膀胱癌進(jìn)展中上調(diào)，并與不良預(yù)后密切相關(guān)。從機(jī)制上講，YKT6 可通過(guò) USP7 介導(dǎo)的去泛素化穩(wěn)定β-連環(huán)蛋白，從而增強(qiáng) Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的活性。綜上所述，本研究闡明了 YKT6/USP7/β-連環(huán)蛋白軸的作用，并提供了基礎(chǔ)見(jiàn)解，可能為未來(lái)膀胱癌的精準(zhǔn)治療策略提供信息。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507166

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