撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的主要亞型，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。

盡管靶向腫瘤特異性抗原已成為癌癥免疫治療的基石，但當(dāng)前的方法主要聚焦于基因突變產(chǎn)生的新抗原，其人群覆蓋率有限。

2025 年 11 月 28 日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、高強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在Cell Research期刊發(fā)表了題為：Harnessing alternative splicing for off-the-shelf mRNA neoantigen vaccines in hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌（HCC）中mRNA異常剪接事件的發(fā)生頻率遠(yuǎn)高于體細(xì)胞突變，并能產(chǎn)生數(shù)量更多、免疫原性更強(qiáng)且患者適用性更廣的免疫原性多肽?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了利用 mRNA 異常剪接的現(xiàn)貨型 mRNA 疫苗，用于肝細(xì)胞癌治療。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì) 279 例肝細(xì)胞癌（HCC）患者的多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，發(fā)現(xiàn)mRNA異常剪接事件的發(fā)生頻率比體細(xì)胞突變高出 59 倍以上，并能產(chǎn)生數(shù)量更多、免疫原性更強(qiáng)且患者適用性更廣的免疫原性多肽（人群覆蓋率達(dá) 50.94%，而突變產(chǎn)生的新抗原的人群覆蓋率僅為 4.40%）。

基于對(duì)異常剪接的 mRNA 轉(zhuǎn)錄本的發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)通過嚴(yán)格的篩選流程鑒定出 34 個(gè)新抗原，并優(yōu)先選擇了具有強(qiáng)免疫原性的靶點(diǎn)用于進(jìn)一步的疫苗開發(fā)。概念驗(yàn)證性體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，編碼這些新抗原的 mRNA 疫苗，能夠有效誘導(dǎo)顯著的腫瘤消退，并增強(qiáng)腫瘤內(nèi)新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

研究團(tuán)隊(duì)還針對(duì)肝細(xì)胞癌（HCC）中存在的抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（Transporter-associated Antigen Processing，TAP）缺陷這一挑戰(zhàn)，提出了利用不依賴于 TAP 的、源自異常剪接的新抗原來規(guī)避腫瘤的免疫逃逸策略。

總的來說，這項(xiàng)研究確立了mRNA 異常剪接作為開發(fā)肝細(xì)胞癌（HCC）的現(xiàn)貨型（Off-the-Shelf）mRNA 疫苗的一個(gè)前景廣闊的新抗原來源，并強(qiáng)調(diào)了克服抗原呈遞障礙對(duì)于實(shí)現(xiàn)有效免疫治療的必要性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01199-0