本文整理自2025年10月發(fā)表于EHJ（IF=35.6）的一篇文章[1]，探討了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的幾種替代方案，文章標(biāo)題為：“Randomized trials in cardiovascular, kidney, and metabolic diseases: rethinking late-phase drug development”。

肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和慢性腎?。–KD）存在流行病學(xué)與病理生理學(xué)方面的關(guān)聯(lián)。隨著能同時治療這些疾病的療法出現(xiàn)（如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、基于腸促胰島素的療法等），臨床診療理念正發(fā)生變革。這些進(jìn)展推動美國心臟協(xié)會提出了心臟-腎臟-代謝一體化診療框架，強(qiáng)調(diào)采用整合性策略來改善合并多種疾病患者的臨床結(jié)局。

傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)針對每種疾病獨(dú)立開展試驗(yàn)，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)基于目標(biāo)疾病設(shè)定，次要或探索性終點(diǎn)評估其他疾病的影響。當(dāng)某種療法在初步試驗(yàn)中顯示出更為廣泛的獲益時，后續(xù)再拓展至獲益人群進(jìn)一步開展試驗(yàn)（例如合并或不合并糖尿病的CKD與心衰患者）。

有必要對傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行創(chuàng)新性探索，本文探討了幾種方案，以提升心血管、腎臟及代謝疾病領(lǐng)域證據(jù)生成的效率與可靠性。

原文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehaf769/8272823?redirectedFrom=fulltext

對已完成的試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析

第一種標(biāo)準(zhǔn)策略是對兩項(xiàng)或多項(xiàng)試驗(yàn)的受試者個體數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)先設(shè)定的Meta分析，以更好理解治療對多重結(jié)局的影響。

案例

FINE-HEART研究[2]：綜合分析FINEARTS-HF、FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD試驗(yàn)。FINEARTS-HF試驗(yàn)納入射血分?jǐn)?shù)輕度降低或保留的心衰患者。FIDELIO-DKD試驗(yàn)、FIGARO-DKD試驗(yàn)是針對2型糖尿病合并CKD采用非奈利酮的試驗(yàn)。預(yù)先設(shè)定FINE-HEART研究方案時，F(xiàn)INEARTS-HF試驗(yàn)仍未完成，其他兩項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)公布了研究結(jié)果。

優(yōu)點(diǎn)

• 這種策略的方法學(xué)簡單直觀，已有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

• 在疾病表型明確的特定人群中進(jìn)行的試驗(yàn)，有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核批準(zhǔn)相關(guān)治療方法的適應(yīng)癥；也可為目標(biāo)患者提供最佳證據(jù)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐和指南制定。例如，對腎病學(xué)指南而言，腎臟結(jié)局試驗(yàn)比僅包含部分CKD受試者的心血管結(jié)局試驗(yàn)更合適。

缺點(diǎn)

• 較早的試驗(yàn)結(jié)果可能已經(jīng)公開，Meta分析在納入研究時可能會引入偏倚。

• 各試驗(yàn)的終點(diǎn)事件可能缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或未收集（如心衰急診記錄）。

• 很少進(jìn)行多重比較統(tǒng)計(jì)校驗(yàn)，可能會引起質(zhì)疑：單純合并結(jié)果增加了事件數(shù)而沒有正式的假設(shè)檢驗(yàn)。

• 從可行性角度看，需要大樣本量和長周期隨訪，會產(chǎn)生巨額成本。

前瞻性合并多項(xiàng)試驗(yàn)的證據(jù)

第二種策略是采用預(yù)先設(shè)定的多試驗(yàn)合并分析方法，并設(shè)置正式的α保護(hù)機(jī)制（控制假陽性率）。該策略通過使用統(tǒng)計(jì)方法控制多重比較，能更嚴(yán)格評估次要結(jié)局（如CKD進(jìn)展和/或心衰事件）的影響。所有決策均在獲知任何試驗(yàn)結(jié)果之前已預(yù)先設(shè)定。EMPAGLIFLOZIN心衰研究項(xiàng)目是一個范例，預(yù)先設(shè)定了腎臟復(fù)合終點(diǎn)，并前瞻性分配了假陽性誤差率。

實(shí)施該策略有一種高效方法，在心血管結(jié)局試驗(yàn)中納入腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)高的患者。因?yàn)槟I功能下降和蛋白尿升高是心血管結(jié)局和腎臟結(jié)局的強(qiáng)預(yù)測因子，納入CKD患者可同時提高這兩個結(jié)局事件的發(fā)生率。

案例

SYNCHRONIZE-CVOT試驗(yàn)[3]：這是一項(xiàng)評估雙重GLP-1/胰高血糖素激動劑survodutide療效的III期試驗(yàn)，納入近5000名心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)或患有CKD的超重或肥胖參與者。與此同時，一項(xiàng)規(guī)模較小、專門針對CKD患者的試驗(yàn)[4]，使用經(jīng)過驗(yàn)證的替代終點(diǎn)（如腎小球?yàn)V過率斜率）評估藥物對腎病進(jìn)展的影響。后續(xù)將合并兩項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以尋找針對臨床腎臟結(jié)局的治療適應(yīng)癥。在此情況下，心衰結(jié)局試驗(yàn)將作為獨(dú)立開展的第三項(xiàng)研究。

優(yōu)點(diǎn)

• 這種策略中，研究的規(guī)模和周期更具效率。開展腎臟替代終點(diǎn)試驗(yàn)（如為期2年的腎小球?yàn)V過率斜率評估）可以更早提交監(jiān)管申請，隨后合并數(shù)據(jù)，可為臨床腎臟結(jié)局效應(yīng)的評估增強(qiáng)效力，強(qiáng)化潛在的腎臟適應(yīng)癥。BaxDuo ARTIC/PACIFIC項(xiàng)目目前正采用此策略，對比達(dá)格列凈聯(lián)合baxdrostat與單用達(dá)格列凈治療CKD患者的效果。

• 如果一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果為陰性，另一項(xiàng)試驗(yàn)顯示陽性結(jié)果，仍可能獲批治療適應(yīng)癥。

缺點(diǎn)

• 使用該策略可以提高效率，但需進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)，每項(xiàng)試驗(yàn)針對特定適應(yīng)癥設(shè)計(jì)。參與一項(xiàng)試驗(yàn)的研究點(diǎn)可能無法再招募其他試驗(yàn)的受試者，限制招募的靈活性。

• 有效合并數(shù)據(jù)的關(guān)鍵前提是受試人群有足夠的重疊度且研究設(shè)計(jì)一致，這取決于各試驗(yàn)間納入標(biāo)準(zhǔn)和終點(diǎn)定義的一致性。

主方案使用籃式設(shè)計(jì)

第三種策略是采用單一的籃式試驗(yàn)，納入多種存在共病的重疊人群（例如肥胖、心衰和CKD患者，不論是否合并糖尿?。?。

案例

TRIUMPH Outcomes試驗(yàn)[5]（非嚴(yán)格意義的籃式試驗(yàn)）：該試驗(yàn)在約10,000名超重/肥胖且確診動脈粥樣硬化性心血管疾病或CKD患者中評估三重激素激動劑retatrutide的療效。心血管與腎臟結(jié)局的復(fù)合主要終點(diǎn)包括：（1）心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院或心衰緊急就診；（2）估算腎小球?yàn)V過率下降≥40%、腎衰竭或心血管/腎衰竭死亡。此類雙重主要終點(diǎn)設(shè)計(jì)已有先例，例如在CKD和2型糖尿病患者中進(jìn)行的TREAT試驗(yàn)。

這種方法尤其適用于具有廣泛獲益的療法，如基于腸促胰島素的療法，可以在總體設(shè)計(jì)方案中納入多個疾病特異性研究設(shè)計(jì)。

籃式試驗(yàn)在罕見腎病和腫瘤學(xué)等領(lǐng)域已有成熟應(yīng)用。根據(jù)《21世紀(jì)治愈法案》，美國FDA已發(fā)布針對主方案下開展此類籃式試驗(yàn)的指導(dǎo)原則。FDA更新的糖尿病藥物開發(fā)指南中，專門討論了心臟代謝治療藥物的籃式設(shè)計(jì)，將研究重點(diǎn)從滿足特定安全性閾值轉(zhuǎn)向了確?；颊攉@得足夠的患者-年暴露量。

優(yōu)點(diǎn)

• 可以減少多試驗(yàn)間的重復(fù)工作與資源消耗，在評估相關(guān)治療方法的跨疾病效應(yīng)時，提供更高效的途徑。

• 藥物開發(fā)政策調(diào)整、專利法改革等壓力下，贊助者可能會更早決策，制定目標(biāo)人群與潛在適應(yīng)癥。在此背景下，籃式及類籃式試驗(yàn)或是研發(fā)投資回報(bào)最大化的更優(yōu)選擇。

缺點(diǎn)

• 這種策略需要大量前期投資，且較為復(fù)雜，目前心血管領(lǐng)域尚且沒有監(jiān)管批準(zhǔn)的真正籃式試驗(yàn)。

• 將具有異質(zhì)性表型和疾病機(jī)制的重疊人群合并，可能會稀釋治療效果，增加某一亞組的中性或陰性結(jié)果，從而影響監(jiān)管機(jī)構(gòu)或臨床對其他亞組療效的評估。

• 該策略的關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于保證各結(jié)局具有充足的事件發(fā)生率，這高度依賴于入組人群的風(fēng)險(xiǎn)特征構(gòu)成。

• 需要對各臨床亞組和結(jié)局進(jìn)行精心規(guī)劃、分層和持續(xù)監(jiān)測，以確保檢驗(yàn)效能。

• 對于習(xí)慣單一疾病試驗(yàn)證據(jù)的臨床醫(yī)生和指南制定機(jī)構(gòu)而言，籃式試驗(yàn)結(jié)果可能更難用于臨床實(shí)踐。

參考文獻(xiàn)：

1.European Heart Journal, 2025;ehaf769, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf769

2.Nat Med 2024;30:3758–64. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03264-4

3.JACC Heart Fail 2024;12:2101–9. https://doi.org/10.1016/ j.jchf.2024.09.004

4.Nat Med 2023;29:1867–76. https:// doi.org/10.1038/s41591-023-02418-0

5.https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06383390. Date accessed 1 August 2025.