在與結(jié)直腸癌的激烈交鋒中，腫瘤學(xué)家們長期被一個難題所困擾：為何即便使用精準(zhǔn)的靶向治療藥物，癌細(xì)胞也總能找到辦法負(fù)隅頑抗？近日，由英國癌癥研究中心研究團(tuán)隊發(fā)表在《自然》雜志上的研究，終于揭開了結(jié)直腸癌耐藥之謎。原來，結(jié)直腸癌能通過“劫持”腸道上皮與生俱來的再生與更新能力，成功逃逸靶向治療的攻擊。

健康條件下，腸道內(nèi)壁上皮組織擁有強(qiáng)大的自我更新和損傷后再生能力，而這一特性在癌癥中卻被巧妙地“劫持”了。其中，MAPK信號通路中的關(guān)鍵組分KRAS和BRAF基因是關(guān)鍵的驅(qū)動者，它們的突變見于約半數(shù)的結(jié)直腸癌患者，促使癌細(xì)胞瘋狂生長，也因此成為重要的治療靶點。然而，臨床實踐表明，針對這些靶點的藥物雖然初期有效，但幾乎不可避免耐藥性的發(fā)生，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

為了解開耐藥之謎，研究團(tuán)隊利用模擬晚期結(jié)直腸癌的臨床前模型進(jìn)行了探索。他們發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的MAPK信號激活，會迫使上皮細(xì)胞進(jìn)入一種再生性干細(xì)胞狀態(tài)，這種狀態(tài)賦予了細(xì)胞極高的可塑性，使細(xì)胞能夠根據(jù)環(huán)境信號及治療壓力等因素動態(tài)轉(zhuǎn)換表型。

而當(dāng)這條通路被MAPK抑制劑阻斷時，癌細(xì)胞會立即啟動一場大規(guī)模的內(nèi)部重編程，從依賴MAPK的再生狀態(tài)，迅速切換至依賴Wnt信號通路的經(jīng)典干細(xì)胞表型。Wnt通路本是維持正常腸道干細(xì)胞功能的核心，此刻卻成為了癌細(xì)胞的“救命稻草”和逃避靶向藥追殺的“安全避難所”。

研究還觀察到，不同基因背景的腫瘤，其耐藥策略也存在時間差異。由KRAS突變驅(qū)動的腫瘤表現(xiàn)出“急性耐藥”，在遭遇藥物后幾乎立刻激活Wnt相關(guān)干細(xì)胞程序；而BRAF突變腫瘤則呈現(xiàn)“延遲耐藥”的模式，這些發(fā)現(xiàn)為臨床制定更具針對性的治療策略提供了寶貴線索。這項研究最核心的洞見在于，上皮細(xì)胞的“可塑性”是決定治療結(jié)局的主導(dǎo)力量。正是這種在不同細(xì)胞狀態(tài)間靈活切換的能力，讓癌細(xì)胞得以在藥物作用下茍延殘喘。

圖片來源：123RF

那么，能否限制這種可塑性從而提升療效呢？研究給出了肯定的答案。當(dāng)癌細(xì)胞的可塑性受限時：例如在疾病早期，或者當(dāng)腫瘤同時存在RNF43基因介導(dǎo)的Wnt通路突變時，MAPK抑制劑的殺傷效果便顯著增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)也解釋了為何在臨床上，那些同時攜帶BRAF和RNF43突變的患者，對BRAF/EGFR雙靶向聯(lián)合治療的反應(yīng)尤為出色。

這項研究提示我們，在腫瘤尚未完全激活其可塑性機(jī)制前（例如在轉(zhuǎn)移早期）進(jìn)行干預(yù)，或許能為我們提供一個寶貴的治療時間窗。

值得關(guān)注的是，本周《自然》期刊還發(fā)表了另一項關(guān)于結(jié)直腸癌起源的重要研究。該研究從分子層面證實，結(jié)直腸癌等腫瘤的發(fā)生，可能并非單一突變克隆獨立演化的結(jié)果，而是多個突變克隆在微環(huán)境中“協(xié)同作用”的產(chǎn)物。這一發(fā)現(xiàn)提示，除細(xì)胞內(nèi)在的生長優(yōu)勢外，組織層面的微環(huán)境因素在癌癥早期演化中同樣扮演關(guān)鍵角色，為理解腫瘤異質(zhì)性形成及早期干預(yù)策略提供了嶄新的生物學(xué)視角。

展望未來，隨著對細(xì)胞可塑性與克隆協(xié)同機(jī)制認(rèn)識的不斷深化，將MAPK通路抑制劑與靶向Wnt信號或其他干細(xì)胞調(diào)控軸的藥物聯(lián)合應(yīng)用，有望成為克服耐藥的重要方向。這些多維度、多靶點的治療策略，或?qū)殚L期受困于耐藥難題的結(jié)直腸癌患者開辟一條更具希望的治療路徑。

參考資料：

[1] White, M., Mills, M.L., Millett, L.M. et al. MAPK-driven epithelial cell plasticity drives colorectal cancer therapeutic resistance. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09916-w

[2] MAPK Fuels Colorectal Cancer Therapy Resistance. Retrieved November 27, 2025 from https://scienmag.com/mapk-fuels-colorectal-cancer-therapy-resistance/

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