編者按：蛋白質(zhì)酪氨酸硫酸化是調(diào)控免疫信號的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫治療應(yīng)答的潛力靶點。針對TPST2的小分子抑制劑開發(fā)，也有望為克服免疫治療耐藥提供全新路徑。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括惡性腫瘤在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

蛋白質(zhì)酪氨酸硫酸化是調(diào)控免疫信號的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而其中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫應(yīng)答的潛力靶點。

TPST2在肝臟、心臟、肺和甲狀腺等多個器官中廣泛存在，其負(fù)責(zé)在蛋白質(zhì)合成后為特定氨基酸添加硫酸化標(biāo)記，通過這一化學(xué)修飾影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能。

近年的研究揭示，TPST2還推動了某些癌癥的發(fā)展。例如，其通過硫酸化穩(wěn)定整合素β4，從而促進了胰腺癌的進展。

此外，已有研究發(fā)現(xiàn)了這種轉(zhuǎn)移酶與腫瘤免疫之間的關(guān)聯(lián)。敲低TPST2能夠增強干擾素γ信號傳導(dǎo)，提高抗原呈遞能力并增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。在小鼠腫瘤模型中，TPST2的缺失能夠提升免疫系統(tǒng)的抗癌效果，并與抗PD-1抗體療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

圖片來源：123RF

因此，TPST2正被視作極具潛力的抗癌新靶點，相應(yīng)的干預(yù)策略或許能成為提升現(xiàn)有免疫療法療效的關(guān)鍵突破口。不過，目前相應(yīng)的抑制劑研發(fā)仍處于早期探索階段。

近期，一篇研究論文報道了一款靶向性抑制劑先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化。研究還明確了該化合物與TPST2的潛在結(jié)合位點及發(fā)揮抑制活性的分子作用模式，為后續(xù)藥物設(shè)計奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

在小鼠同源腫瘤模型中，該化合物能顯著抑制腫瘤生長，與免疫治療聯(lián)用時的療效更突出，且安全性良好。機制研究表明，其抗腫瘤作用主要依賴于提升T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而增強抗PD-1治療的療效。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，這項進展為TPST2抑制劑與免疫檢查點阻斷療法的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，展現(xiàn)了TPST2提升免疫療效的創(chuàng)新靶點潛力。未來，隨著先導(dǎo)化合物的進一步優(yōu)化，我們期待具有更優(yōu)活性與類藥性的候選分子加速推進，早日走向臨床并惠及患者。

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。