在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療上，中國醫(yī)療團隊的全新療法，有望在療效和安全性中取得最佳平衡。

“醫(yī)學界”專訪上海長海醫(yī)院風濕免疫科主任高潔教授，深度還原該療法的臨床應用情況。目前，這一療法即將在全國啟動大規(guī)模臨床試驗，招募更多患者開展治療研究。

撰文 | 凌駿

近日，“醫(yī)學界”從上海長海醫(yī)院獲悉，醫(yī)院風濕免疫科名譽主任趙東寶教授、主任高潔教授帶隊，通過CAR-NK細胞療法，成功治療了數(shù)十名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者。

該成果于11月13日發(fā)表在頂刊《柳葉刀》，全球首次系統(tǒng)性地將這一技術應用于SLE臨床治療。

“醫(yī)學界”了解到，目前，所有患者的病情均顯著改善，多數(shù)患者停用了長期使用的多種免疫抑制劑?！读~刀》隨刊評論稱：“研究標志著CAR細胞療法在自身免疫病臨床轉化領域邁出了重要一步?！?/p>

作為一種嚴重的自身免疫性疾病，SLE影響著全球數(shù)百萬人?；颊弋惓５拿庖呦到y(tǒng)會對大腦、心肺、腎臟、皮膚、血液系統(tǒng)造成嚴重損傷，即便是在非急性發(fā)作期，患者也將長期被疲勞及藥物副作用折磨。

“細胞療法的問世，給曾被認為是‘不治之癥’的SLE帶來了治愈的可能?！备邼嵏嬖V“醫(yī)學界”。值得一提的是，目前該療法已獲得臨床試驗默示許可（IND），將在上海長海醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等全國多中心啟動I期臨床，招募更多患者開展治療。

病情好轉遠超預期

數(shù)據(jù)顯示，SLE的全人群發(fā)病率約在0.03%—0.07%，男女比例為1:9。目前，尚未有任何藥物可以實現(xiàn)SLE的治愈，臨床主要依賴定期使用激素、免疫抑制劑或生物制劑等療法控制患者癥狀，盡可能誘導緩解并維持。

高潔告訴“醫(yī)學界”：“一旦患者處于疾病活躍期，出現(xiàn)蛋白尿，引發(fā)狼瘡腎炎、腦炎等，需要接受大劑量激素沖擊治療，激素基本每天10片起步，兒童還要加倍，之后再視情況減量，同時聯(lián)用生物制劑等。”

但即便如此，仍有半數(shù)以上的患者病情始終處在復發(fā)與緩解相互交替，或持續(xù)活動的狀態(tài)，24歲的趙女士就是其中一員。

2018年至今，趙女士是長海醫(yī)院的“?？汀保龂L試過所有的治療方式，但疾病依然無法有效控制。從脫發(fā)、關節(jié)痛發(fā)展到肺炎、狼瘡腎炎，甚至一度爆發(fā)重度心衰，進行了兩次血漿置換才“撿”回一條命。

不僅是疾病本身，長期使用激素還可能引起向心性肥胖、骨質疏松、白內障、糖尿病、消化道潰瘍等?！岸嗄陙恚膊∽屭w女士失去了正常學習、工作和生活的能力，因此在得知有新療法可以一試時，她幾乎沒有任何遲疑?！备邼嵳f。

2023年8月，經(jīng)過一系列評估，趙女士在長海醫(yī)院接受了CAR-NK細胞治療，成為此次研究的“1號患者”，也是全球首批接受此類療法的SLE患者。

SLE發(fā)病的本質，是人體免疫系統(tǒng)的效應B細胞發(fā)生異常，產(chǎn)生了對自身抗原反應的自身抗體。而CAR-NK療法則利用了人體自然殺傷細胞（NK細胞）的“免疫殺傷能力”，它們經(jīng)體外改造回輸?shù)襟w內后，能識別并攻擊導致SLE的異常B細胞，重建患者正常的免疫系統(tǒng)。

雖然理論如此，但實際治療后的有效性、安全性又將如何？全球均沒有先例可供參考。

“起初我們也很擔憂?！备邼嵦寡?，抱著極度謹慎的態(tài)度，“我們給趙女士使用了最小劑量，間隔一周連續(xù)使用三次。”高潔說，在此之后，“她的病情好轉程度，遠遠超出了我們的預期?！?/p>

治療后，趙女士長海醫(yī)院風濕免疫科團隊合影

據(jù)了解，在CAR-NK細胞注入趙女士體內3個月后，她的脫發(fā)、關節(jié)痛等癥狀得到完全緩解，蛋白尿轉陰、狼瘡腎炎持續(xù)好轉。評估顯示，趙女士體內原先的致病B細胞已幾乎消失，免疫重建完成。

到6個月時，趙女士的激素用量已逐步減至5mg/天（1片），其他藥物完全停用。高潔告訴“醫(yī)學界”：“未徹底停用激素是出于謹慎起見，從臨床指標上看，她目前的健康情況已幾乎和常人無異?！?/p>

安全性方面，在治療至今兩年多的隨訪期間，趙女士未出現(xiàn)任何藥物相關不良事件?！八闹委熃Y果，為我們進一步開展后續(xù)研究提供了極大的信心。”高潔說。

累計為27名患者完成治療

事實上，從激素治療到免疫抑制劑、生物制劑，過去幾十年里，SLE的治療已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的變化，患者的生活質量顯著改善，但始終缺乏“臨門一腳”，讓他們徹底擺脫疾病的困擾。

而以CAR-T、CAR-NK為代表的細胞療法出現(xiàn)，則首次為治愈SLE等自身免疫疾病提供了可能。

2021年8月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布成果，全球首次使用CAR-T療法，成功治療了一名20歲的嚴重SLE女性患者。

根據(jù)去年發(fā)布的隨訪結果，在長達29個月的觀察中，8名患者均實現(xiàn)免疫重建，SLE疾病活動指數(shù)評分維持在0分。

長海醫(yī)院風濕免疫科團隊則率先關注到了CAR-NK細胞。

趙東寶教授（中）、高潔教授（右一）和團隊開展工作

高潔告訴“醫(yī)學界”：“原理上，兩種療法的作用機制相似。既往研究表明，T細胞的殺傷作用更強，此前廣泛用于血液腫瘤的治療。但對應的，包括細胞因子風暴、感染等在內，CAR-T療法的安全性風險也稍大一些?！?/p>

“相比之下，NK細胞雖然相對溫和，但安全性更可控，同時治療成本也相對較低。對多數(shù)非急性致死的自免疾病而言，我們認為它可能是更有潛力，能最終落地臨床的療法?！备邼嵳f。

在完成對趙女士的治療后，2023年底至今，長海醫(yī)院風濕免疫科團隊已累計為27名難治性SLE使用了CAR-NK療法，其中病程最長的達19年，他們在治療前均處于狼瘡的中、高度活動狀態(tài)，至少一個器官受到損傷。

此次發(fā)表在《柳葉刀》的前18名患者研究結果顯示：

在停用免疫抑制劑的情況下，治療后6個月，所有患者病情均得到控制，13名患者維持在狼瘡低疾病活動狀態(tài)，10名患者實現(xiàn)完全臨床緩解。而在隨訪超過1年的9名患者中，6人實現(xiàn)完全緩解或疾病低活動度，且無一例復發(fā)。

技術上，CAR-NK的一大挑戰(zhàn)是靶向性，即在體外擴增NK細胞后，如何進一步對CAR進行改造，給它裝上特定的抗體靶點，定向識別致病B細胞，使其既能實現(xiàn)有效的殺傷，也要避免“脫靶”等導致的安全性風險。

針對這一問題，此次研究觀察到，在89%的患者實現(xiàn)深度致病B細胞清除、健康免疫系統(tǒng)重建、長期免疫耐受形成的基礎上，所有患者均未觀察到感染、神經(jīng)毒性等嚴重的治療副作用，僅有1人出現(xiàn)過短暫低熱，及時干預后迅速好轉。

值得一提的是，在27名患者中，有一人還同時合并有系統(tǒng)性硬化癥，而在接受CAR-NK治療后，高潔和團隊發(fā)現(xiàn)，他的兩種疾病同時得到了緩解。

基于這一發(fā)現(xiàn)，高潔告訴“醫(yī)學界”，團隊又啟動了CAR-NK治療系統(tǒng)性硬化癥的研究，目前已完成5例治療，均取得積極結果。

“系統(tǒng)性硬化癥也是風濕免疫科的重大難題，患者的皮膚及內臟組織會逐漸變得僵硬、萎縮，直至危及生命。我們希望隨著研究推進，這一疾病也能同時得到解決。”高潔說。

戰(zhàn)勝紅斑狼瘡的全新武器

研究發(fā)布后，澳大利亞狼瘡研究中心主任Alberta Hoi教授在《柳葉刀》的隨刊評論中稱，此次報告的患者早期緩解率，達到了和CAR-T療法相當?shù)乃健?/p>

但通用型CAR-NK療法能提供更及時的治療，安全風險也更低，標志著“現(xiàn)貨型”細胞療法在自免疾病領域實現(xiàn)臨床轉化的關鍵一躍。

目前，由于技術門檻高，且需實時制備，我國已上市的自體CAR-T療法價格均在百萬元左右，“而我們使用的CAR-NK療法，能實現(xiàn)提前批量生產(chǎn)，有望將費用下降至1/10?！备邼嵄硎?。

但Alberta Hoi教授同時指出了研究的“遺憾之處”，由于缺乏詳細的劑量反應分析，CAR-NK的使用劑量、輸注頻率和臨床結果間的關系還不明確，還需要進一步推進大規(guī)模研究，重復驗證療效，同時解決尚不明朗的臨床問題。

而這也正是長海醫(yī)院風濕免疫科團隊下一步的計劃。

據(jù)了解，今年9月，此次療法的IND（新藥臨床試驗申請）已獲國家藥監(jiān)局默示許可，即將在全國多中心開展大規(guī)模的臨床I期研究，招募更多難治性SLE患者。同期，長海醫(yī)院正式成立了“細胞治療中心”，中心聯(lián)合多學科團隊，致力于將細胞療法最終落地至臨床。

長海醫(yī)院風濕免疫科團隊

高潔告訴“醫(yī)學界”，雖然此次所有患者的病情均顯著改善，但并非都實現(xiàn)了深度或完全臨床緩解?！霸蛑辉谟?，不同SLE患者的病程、疾病嚴重程度、器官損傷程度不盡相同，因此治療后的改善情況、恢復時間也有所差異?！?/p>

“針對不同病情的SLE患者，治療的最佳劑量、頻率分別是多少？治療效果能持續(xù)多久？倘若幾年后患者疾病復發(fā)，能否再次通過CAR-NK治療緩解？探索細胞療法最有效的個性化治療方案，是我們未來將持續(xù)攻關的課題。”高潔說。

但無論如何，隨著細胞療法出現(xiàn)，實現(xiàn)SLE等自身免疫疾病的治愈，似乎已不再遙不可及。

高潔告訴“醫(yī)學界”，在她剛加入臨床工作時，最不理解的是，為什么醫(yī)生要對SLE臨住院患者常規(guī)進行自殺風險篩查，“我知道這個病很嚴重，但真的有必要到這種程度嗎？”

“后來，我接觸到越來越多的患者，逐漸理解了他們的痛苦。許多人失去了正常的生活能力，頻繁入院接受治療。即便是在疾病穩(wěn)定期，也要時刻擔心復發(fā)風險。還有的患者因長期使用激素，出現(xiàn)外貌改變等副作用，嚴重者因此產(chǎn)生社交恐懼與抑郁癥。這些痛苦，有時甚至比疾病本身的器質性損害更具破壞性?！?/p>

高潔說：“如今通過細胞治療，我們有望讓這些患者擺脫困境。這不僅僅只是‘一項研究’，而是探索未來對自身免疫性疾病治療方式的深刻變革?！?/p>

來源：醫(yī)學界

校對：蔡 菜

運營：王奧雅

責編：汪 航

*“醫(yī)學界”力求所發(fā)表內容專業(yè)、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。