亮點概覽

我國失眠患者不合理用藥問題突出，超劑量或劑量不足均影響治療效果與安全。達利雷生憑借獨特機制及臨床數(shù)據(jù)，為失眠治療劑量選擇提供新思路。

達利雷生 50 mg 劑量在國際多中心 Ⅲ 期研究中，顯著改善夜間睡眠指標及日間功能，且 12 個月長期安全性數(shù)據(jù)良好，獲中外權(quán)威指南雙重 A 級推薦。

我國 Ⅲ 期臨床試驗驗證了達利雷生對本土患者的適配性，為未來失眠治療劑量優(yōu)化提供參考。

引言

我國成人失眠患病率居高不下，普通人群中有臨床意義的失眠患病率為 15%，長期失眠影響正常生活和工作，增加罹患各種健康問題的風(fēng)險[1,2]。藥物治療失眠已經(jīng)被臨床試驗所證實[1]，抗失眠藥的精準劑量選擇，是平衡長期療效與安全性的核心環(huán)節(jié)，但臨床中患者自行調(diào)整劑量導(dǎo)致用藥不足或超劑量的問題頻發(fā)，給失眠治療帶來隱患。

一項針對 1,837 例失眠患者的研究顯示，我國失眠患者的不合理用藥占比達 7.19%，其中單次劑量過大最為常見，占不合理用藥的 37.88%[3]。超劑量用藥不當(dāng)?shù)奈：︼@著：

有研究報道苯二氮?類藥物的超劑量使用導(dǎo)致失眠癥狀仍未緩解，還伴隨重度日間嗜睡、輕中度抑郁和焦慮或出現(xiàn)記憶斷片等嚴重不良反應(yīng)[4]。

Z - 藥物（以唑吡坦為代表）的超劑量風(fēng)險同樣值得警惕。研究 Abrupt Withdrawal From Chronic High-Dose Zolpidem Use 中患者因超劑量用藥導(dǎo)致急性譫妄急診入院[5]。

此外，抗失眠藥的劑量不足，也會影響治療結(jié)局。一項病例報告發(fā)現(xiàn)，當(dāng)失眠患者的阿普唑侖用藥劑量被調(diào)低后，不僅未滿足失眠治療的需求，還出現(xiàn)了明顯的停藥反應(yīng)[6]。

綜上，無論劑量不足還是超劑量，均會嚴重影響患者安全與療效。本文以創(chuàng)新藥達利雷生中外 Ⅲ 期臨床試驗及長期安全性數(shù)據(jù)為例，解析最優(yōu)用藥劑量的臨床證據(jù)，為臨床實踐提供科學(xué)參考[7-9]。

10～50 mg 梯度研究，50 mg 彰顯雙重優(yōu)勢

達利雷生作為新型雙重食欲素受體拮抗劑，通過特異性阻斷食欲素與 OX1R/OX2R 的結(jié)合，降低覺醒驅(qū)動力，從而幫助患者自然進入睡眠狀態(tài)，其作用機制區(qū)別于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥的廣泛中樞抑制作用[2]，為劑量安全性提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。為明確其最優(yōu)臨床劑量，研究者開展了涵蓋不同人群的梯度劑量臨床試驗，結(jié)果證實 50 mg 劑量在療效與安全性方面均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[7-9]。

國際多中心 Ⅲ 期研究：50 mg 實現(xiàn)夜間－日間雙改善[7]

這項國際多中心 Ⅲ 期臨床試驗在 156 個研究中心開展，共納入 1,854 例成人失眠患者，對達利雷生 10 mg、25 mg、50 mg 三種劑量的療效與安全性進行了驗證，結(jié)果顯示劑量與療效之間存在明確的相關(guān)性。

表 1 核心療效對比表

其中，50 mg 劑量組表現(xiàn)最為突出，不僅能顯著改善夜間睡眠指標，還能有效提升日間功能狀態(tài)。研究中，僅達利雷生 50 mg 劑量能顯著改善日間功能，治療 1 個月時其 IDSIQ 思睡域評分較安慰劑組降低 1.8 分（P < 0.0001），治療 3 個月時降低 1.9 分（P = 0.0002），而 25 mg 和 10 mg 劑量未顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的日間功能改善效果。

12 個月長期安全性數(shù)據(jù)：50 mg 與低劑量安全特征一致[9]

不僅如此，12 個月長期安全性研究（NCT03679884）進一步證實，達利雷生 50 mg 劑量的安全性與低劑量組保持一致，長期用藥安全可控。

表 2 不同劑量達利雷生 12 個月不良反應(yīng)核心數(shù)據(jù)

值得關(guān)注的是，50 mg 劑量組未觀察到次日殘留嗜睡、身體依賴、戒斷反應(yīng)及反跳性失眠等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥常見的安全問題。

同時，跌倒、嗜睡、頭暈、疲勞等關(guān)鍵風(fēng)險的發(fā)生率均處于較低水平，整個研究期間未出現(xiàn)新增安全信號。同時，老年患者（≥ 65 歲）的不良反應(yīng)特征與年輕患者一致，未出現(xiàn)額外安全風(fēng)險，表明 50 mg 劑量在特殊人群中同樣具有良好的安全性。

指南強推：50 mg 獲中外權(quán)威指南雙重 A 級推薦

綜上，達利雷生 50 mg 劑量憑借充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，獲得《中國成人失眠診斷與治療指南（2023 版）》與《2023 年歐洲失眠指南：失眠的診斷與治療（更新版）》雙重 A 級推薦（強推薦，A 級證據(jù)）[1,10]。兩部權(quán)威指南均明確指出，對于無禁忌證的成人失眠患者，達利雷生 50 mg 是一線優(yōu)選劑量[1,10]。

這一推薦結(jié)論與達利雷生獨特的作用機制密切相關(guān)。作為雙重食欲素受體拮抗劑，其通過特異性阻斷食欲素與 OX1R/OX2R 的結(jié)合來降低覺醒驅(qū)動力，不同于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛抑制作用，從機制上減少了次日殘留效應(yīng)與依賴風(fēng)險[2]，為 50 mg 劑量的臨床廣泛應(yīng)用提供了堅實的藥理學(xué)基礎(chǔ)，也使其成為打破傳統(tǒng)藥物治療局限的重要選擇。

專家點評

王玉平 教授

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

? 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首席專家

? 宣武醫(yī)院河北醫(yī)院院長

? 中國抗癲癇協(xié)會副會長

? 中國抗癲癇協(xié)會癲癇中心規(guī)范化建設(shè)工作委員會主任委員

? 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會常委

? 中華醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會候任主任委員

點評內(nèi)容

成人失眠治療中，「過度減量」追求安全或「盲目加量」追求療效的誤區(qū)，均會導(dǎo)致治療失敗。精準劑量選擇是平衡療效與安全的核心，而在失眠治療領(lǐng)域，達利雷生 50 mg 劑量的研究成果具有里程碑意義。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭的達利雷生中國 III 期隨機，雙盲，全國多中心（33 家），安慰劑對照臨床研究，充分驗證了達利雷生在失眠治療療效與安全性上的卓越表現(xiàn)[8]。這一劑量顯著改善患者夜間覺醒時間和總睡眠時長，同時對日間功能恢復(fù)也有積極作用。長期數(shù)據(jù)表明，達利雷生 50 mg 無身體依賴、戒斷反應(yīng)及反跳性失眠，特殊人群用藥也安全可控。此外，中國 III 期臨床試驗也進一步證實了其對本土患者的適配性，為國內(nèi)失眠治療提供了有力依據(jù)。

在精準醫(yī)療理念不斷深化的背景下，達利雷生 50 mg 的臨床證據(jù)為失眠治療的個體化、精準化提供了重要參考。未來，基于患者個體特征的劑量優(yōu)化將成為失眠治療的重要發(fā)展方向，達利雷生 50 mg 的成功應(yīng)用，為這一領(lǐng)域的發(fā)展奠定了堅實基礎(chǔ)，有望引領(lǐng)失眠治療邁向新的高度。

? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

參考文獻

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本文轉(zhuǎn)載自《丁香園用藥指南》。