目前，中國(guó)普通人群失眠的患病率近年來(lái)呈上漲趨勢(shì)，最新成人患病率達(dá)38.2%1,2。這不僅影響生活質(zhì)量，還會(huì)增加軀體疾病以及精神障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)，并引發(fā)一系列公共衛(wèi)生問題，亟需引起重視3。其中，日間功能損害作為失眠的嚴(yán)重危害之一，得到廣泛關(guān)注。本文將圍繞失眠管理中日間功能改善的核心挑戰(zhàn)與治療方案展開探討，為優(yōu)化日間功能改善管理提供循證方案與實(shí)踐指導(dǎo)。

冰山之下，失眠的日間功能改善仍是臨床未盡之需

隨著睡眠醫(yī)學(xué)和失眠管理的發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到，失眠不僅是軀體疾病或精神障礙的伴隨癥狀，也是一種獨(dú)立的疾病，需要積極治療3。2023更新版意大利臨床實(shí)踐失眠評(píng)估與管理共識(shí)指出，在臨床實(shí)踐中，評(píng)估并針對(duì)性治療失眠應(yīng)作為優(yōu)先事項(xiàng)4。此外，2024加拿大失眠管理共識(shí)建議，失眠可作為獨(dú)立的疾病進(jìn)行診斷，也可以作為合并癥或共病形式存在，失眠也需要規(guī)范的治療方案5。

失眠不僅有夜間癥狀，并且還存在日間癥狀。日間功能損害是失眠障礙診斷的必要條件之一6。不僅如此，《中國(guó)失眠障礙診斷和治療指南（第2版）》、《英國(guó)精神藥理協(xié)會(huì)（BAP）共識(shí)聲明：關(guān)于失眠、異態(tài)睡眠和晝夜節(jié)律睡眠障礙的治療（更新版）》等國(guó)內(nèi)外指南共同指出，改善日間功能是失眠治療的重要目標(biāo)之一3,7。

日間功能損害給生活帶來(lái)多方位不利影響，顯著降低生活質(zhì)量8-10，還會(huì)導(dǎo)致重大事故的發(fā)生，造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失11。因此，失眠的管理應(yīng)同時(shí)關(guān)注夜間和日間功能損害。傳統(tǒng)治療手段在“夜間癥狀緩解”與“日間功能恢復(fù)”之間尚未實(shí)現(xiàn)平衡。傳統(tǒng)的失眠治療藥物會(huì)影響失眠患者的日間功能，引起日間思睡、注意及執(zhí)行功能受損等負(fù)面影響12。因此，臨床上亟需解決日間功能損害的管理問題，以滿足失眠患者的日間功能需求。

達(dá)利雷生——以“日間功能恢復(fù)”為導(dǎo)向的失眠治療優(yōu)選

理想的失眠藥物治療不僅能改善夜間失眠癥狀、維持正常的生理睡眠結(jié)構(gòu)，還能改善失眠相關(guān)的日間功能損傷癥狀、長(zhǎng)期治療安全有效13。食欲素系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，使失眠治療理念從傳統(tǒng)的“激活鎮(zhèn)靜作用”革新為抑制過度興奮作用的雙食欲素受體拮抗劑（DORA）的“精準(zhǔn)調(diào)控”，以實(shí)現(xiàn)更自然的生理睡眠。食欲素對(duì)睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)，源于對(duì)食欲素1受體（OX1R）和食欲素2受體（OX2R）的激活，且對(duì)OX1R和OX2R的拮抗具有促進(jìn)睡眠的協(xié)同作用14。因此，作用于食欲素系統(tǒng)的達(dá)利雷生應(yīng)運(yùn)而生，推動(dòng)失眠治療的藥物進(jìn)入了DORA時(shí)代。

達(dá)利雷生可等效作用于OX1R和OX2R，阻斷食欲素與這兩種受體結(jié)合，從而抑制大腦過度興奮的覺醒狀態(tài)15,16。達(dá)利雷生給藥后吸收迅速，1~2小時(shí)內(nèi)可達(dá)到血漿峰濃度（Cmax），且血藥濃度達(dá)峰后快速清除，終末半衰期約為8小時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)更符合人體正常睡眠周期，此外，達(dá)利雷生多次給藥后未觀察到明顯蓄積17。上述機(jī)制成為達(dá)利雷生有效改善睡眠并避免次日殘余效應(yīng)的基石。

目前，達(dá)利雷生改善日間功能的療效已經(jīng)獲得臨床實(shí)踐研究證據(jù)的支持，更多有力的循證證據(jù)正在不斷積累中：

? 達(dá)利雷生50mg治療3個(gè)月可顯著改善日間功能：達(dá)利雷生的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究中，創(chuàng)新性地采用了“失眠日間癥狀及影響問卷量表（IDSIQ）”評(píng)估了失眠患者的日間功能（該量表是首個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA指南驗(yàn)證并批準(zhǔn)用于失眠患者自評(píng)日間功能的評(píng)估工具），并首次將日間功能恢復(fù)作為重要療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果顯示，達(dá)利雷生50mg治療3個(gè)月顯著改善IDSIQ總分及各領(lǐng)域評(píng)分，且思睡域和情緒域的改善具有重要的臨床意義，該治療獲益從第1周即顯現(xiàn)（圖1）。研究說(shuō)明，達(dá)利雷生50mg治療3個(gè)月可顯著改善日間功能18。

圖1 達(dá)利雷生50mg治療3個(gè)月顯著改善IDSIQ總分及各域評(píng)分

? 達(dá)利雷生50mg治療1年可持續(xù)改善失眠患者的日間功能：達(dá)利雷生Ⅲ期臨床擴(kuò)展研究探究了達(dá)利雷生對(duì)日間功能改善的長(zhǎng)期療效。研究結(jié)果顯示，達(dá)利雷生50mg治療1年可持續(xù)顯著改善IDSIQ總分及各領(lǐng)域分值且有臨床意義。研究說(shuō)明，達(dá)利雷生50mg治療1年可持續(xù)改善失眠患者的日間功能（圖2）19。

圖2 達(dá)利雷生50mg治療1年持續(xù)顯著改善IDSIQ總分及各領(lǐng)域分

? 達(dá)利雷生用于≥65歲與<65歲患者時(shí)，其夜間和日間睡眠指標(biāo)的改善程度均相當(dāng)：達(dá)利雷生Ⅲ期亞組分析研究比較了達(dá)利雷生對(duì)老年（≥65歲）和<65歲患者日間功能改善的療效。結(jié)果顯示，達(dá)利雷生50mg顯著改善老年患者的日間功能，且達(dá)利雷生用于≥65歲與<65歲患者時(shí)，其夜間和日間睡眠指標(biāo)的改善程度均相當(dāng)（圖3）；此外，≥65歲的失眠患者接受達(dá)利雷生治療后，治療期間不良事件（TEAE）的總發(fā)生率和嚴(yán)重程度在各組間相似，跌倒發(fā)生率較安慰劑更低，安全性良好（圖4）20。

圖3 達(dá)利雷生50mg治療3個(gè)月持續(xù)顯著改善老年患者IDSIQ總分及各領(lǐng)域分

圖4 達(dá)利雷生治療老年失眠人群的跌倒發(fā)生率較安慰劑低

? 達(dá)利雷生有助于實(shí)現(xiàn)“從夜到日”的自然過渡，提升日間功能：2025年，開展了探究達(dá)利雷生治療失眠患者“夜間-日間過渡”療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)事后分析，旨在評(píng)估對(duì)失眠患者的夜間每2小時(shí)時(shí)段（Q，共8小時(shí)）入睡后覺醒時(shí)間（WASO）及次日早晨嗜睡、日間警覺性與功能的影響21。結(jié)果顯示：

1）第1個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，達(dá)利雷生25mg和50mg即可顯著降低患者Q2、Q3、Q4時(shí)段的WASO，第3個(gè)月時(shí)仍保持相似的改善。

2）所有治療組次日早晨嗜睡、日間警覺性與功能的視覺模擬量表（VAS）評(píng)分從第1天起即得到了改善，并且改善效果持續(xù)存在，達(dá)利雷生治療組改善效果優(yōu)于安慰劑組（圖5）。

3）此外，WASO與三個(gè)VAS分?jǐn)?shù)之間不存在顯著相關(guān)性。

研究說(shuō)明，達(dá)利雷生在減少夜間覺醒的同時(shí)，不加重晨起嗜睡，有助于實(shí)現(xiàn)“從夜到日”的自然過渡，提升日間功能。

圖5 患者日間功能評(píng)分的改善情況

因此，基于達(dá)利雷生對(duì)失眠患者夜間和日間癥狀改善的良好效果，《2023歐洲失眠指南：失眠診斷和治療更新版》、《2023版中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》、《2025中國(guó)失眠障礙診斷和治療指南（第2版）》等國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南共識(shí)推薦達(dá)利雷生作為失眠治療一線藥物（A級(jí)推薦）3,22,23。

專家點(diǎn)評(píng)

隨著失眠治療理念從“單純促眠”向“全天功能改善”為目標(biāo)的演化，達(dá)利雷生作為新型雙食欲素受體拮抗劑，具有通過精準(zhǔn)靶向拮抗食欲素系統(tǒng)的創(chuàng)新機(jī)制，同時(shí)擁有更符合人體正常睡眠周期的藥代動(dòng)力學(xué)特征，能在改善夜間睡眠的同時(shí)，顯著改善患者的日間功能。達(dá)利雷生的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了“從夜到日”的自然銜接，打破了傳統(tǒng)治療在夜間療效與日間副作用之間的權(quán)衡困境，使治療目標(biāo)從“睡得著”深化為“晚上睡得好、白天過得好”，為失眠的全程管理提供了更符合生理節(jié)律的優(yōu)選策略，隨著達(dá)利雷生更廣泛的應(yīng)用，期待其未來(lái)能夠惠及更多患者。

專家簡(jiǎn)介

張紅菊 教授

河南省人民醫(yī)院

• 鄭州大學(xué)省醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)院（河南省人民醫(yī)院）二級(jí)主任醫(yī)師、執(zhí)業(yè)心理治療師

• 研究生導(dǎo)師、神經(jīng)內(nèi)科-睡眠亞?？浦魅?，河南省睡眠障礙診療中心執(zhí)行主任

• 專業(yè)方向：神經(jīng)病學(xué)及睡眠障礙

• 中國(guó)睡眠研究會(huì)睡眠障礙專業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理和行為神經(jīng)病學(xué)組委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)睡眠障礙專業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)知障礙分會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)睡眠研究繼續(xù)教育委員會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠障礙康復(fù)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 河南省睡眠研究會(huì)副理事長(zhǎng)

• 第一作者/通訊作者發(fā)表SCI及核心期刊論文60余篇，參編3部專著，10項(xiàng)指南編寫工作，獲CliniLabs睡眠判讀個(gè)人技能認(rèn)證，主持及參與國(guó)家重大項(xiàng)目及省廳課題8項(xiàng)，獲5項(xiàng)河南省科技成果獎(jiǎng)

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本文轉(zhuǎn)載自醫(yī)脈通神經(jīng)科。