腫瘤免疫治療近年來取得了突破性進(jìn)展，PD-1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等讓許多晚期癌癥患者看到了希望。但有一個(gè)難題始終困擾著研究者：為什么免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中會(huì)逐漸失效？

清華大學(xué)姜鵬教授團(tuán)隊(duì)在Developmental Cell期刊發(fā)表的最新研究提供了一個(gè)令人意外的答案——一種我們熟悉的營(yíng)養(yǎng)素，維生素B6，可能是維持免疫T細(xì)胞抗腫瘤能力的關(guān)鍵因素。

免疫細(xì)胞的疲勞難題

CD8+ T細(xì)胞是人體抗腫瘤免疫的主力軍。它們能識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，在免疫治療中扮演核心角色。然而在腫瘤微環(huán)境中，這些“戰(zhàn)士”面臨長(zhǎng)期的抗原刺激和代謝壓力，逐漸進(jìn)入一種稱為“耗竭”（exhaustion）的狀態(tài)——?dú)芰ο陆?，分泌的?xì)胞因子減少，最終無法有效控制腫瘤生長(zhǎng)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，并非所有CD8+ T細(xì)胞都會(huì)迅速耗竭。有一類特殊的T細(xì)胞具有“干細(xì)胞樣”特征，它們能夠自我更新，持續(xù)分化出具有殺傷功能的效應(yīng)T細(xì)胞。這類細(xì)胞在腫瘤中的存在與免疫治療的效果密切相關(guān)——PD-1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)療法的成功，很大程度上依賴于這些干細(xì)胞樣T細(xì)胞的擴(kuò)增和分化。

問題是，什么因素決定了CD8+ T細(xì)胞能保持這種“干性”，避免過早耗竭？

維生素B6的意外作用

姜鵬團(tuán)隊(duì)的研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵代謝因素：維生素B6及其活性形式磷酸吡哆醛（PLP）。

研究人員給小鼠和人源CD8+ T細(xì)胞補(bǔ)充維生素B6或PLP后發(fā)現(xiàn)，這些T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的“干細(xì)胞樣”特征。具體來說，它們的存活能力增強(qiáng)，能夠更持久地存在于體內(nèi)，同時(shí)保持較高的增殖潛能和抗腫瘤活性。

為了驗(yàn)證PLP的必要性，研究團(tuán)隊(duì)通過基因手段降低T細(xì)胞內(nèi)的PLP水平。他們敲除了PDXK基因的一個(gè)拷貝（形成雜合子狀態(tài)）——PDXK編碼的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)將維生素B6轉(zhuǎn)化為活性形式PLP。結(jié)果顯示，PLP水平降低的T細(xì)胞明顯喪失了“干性”特征，在腫瘤微環(huán)境中更容易走向耗竭，抗腫瘤效果大打折扣。

“干細(xì)胞樣”T細(xì)胞的秘密

要理解維生素B6的作用，需要先了解什么是干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞。

在慢性抗原刺激下（比如腫瘤或慢性感染），CD8+ T細(xì)胞會(huì)分化成不同的亞群。其中一類被稱為“干細(xì)胞樣T細(xì)胞”或“前體耗竭T細(xì)胞”，它們表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子TCF-1和抑制性受體PD-1，主要分布在淋巴結(jié)等淋巴器官中。

這些細(xì)胞有兩個(gè)關(guān)鍵特性。一是自我更新能力——它們可以分裂產(chǎn)生更多同類細(xì)胞，維持這個(gè)群體的數(shù)量。二是分化潛能——它們能夠持續(xù)分化出效應(yīng)T細(xì)胞，遷移到腫瘤部位執(zhí)行殺傷任務(wù)。

當(dāng)PD-1抑制劑解除“剎車”后，正是這群干細(xì)胞樣T細(xì)胞大量擴(kuò)增并分化，產(chǎn)生足夠的效應(yīng)細(xì)胞來攻擊腫瘤。相比之下，那些已經(jīng)高度分化或耗竭的T細(xì)胞，即使解除抑制也難以重新獲得強(qiáng)大的增殖和殺傷能力。

維生素B6（通過PLP）維持了T細(xì)胞的這種“年輕態(tài)”，讓它們不會(huì)過快地分化成終末效應(yīng)細(xì)胞或耗竭細(xì)胞。這就像給電池充電，延長(zhǎng)了免疫細(xì)胞的“戰(zhàn)斗壽命”。

代謝決定命運(yùn)

維生素B6是多種酶的輔因子，參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)合成等多個(gè)生理過程。在T細(xì)胞中，PLP依賴的轉(zhuǎn)氨酶對(duì)氨基酸代謝至關(guān)重要。氨基酸代謝不僅提供能量和生物合成原料，還通過影響表觀遺傳修飾、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)。

此前已有研究顯示，腫瘤微環(huán)境中的代謝壓力是T細(xì)胞耗竭的重要原因。腫瘤細(xì)胞大量消耗葡萄糖、谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)產(chǎn)生乳酸等代謝廢物，造成T細(xì)胞“吃不飽”且環(huán)境惡劣。在這種情況下，如果關(guān)鍵輔酶（如PLP）水平不足，T細(xì)胞的代謝適應(yīng)能力進(jìn)一步受損，更容易走向功能失調(diào)。

姜鵬團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)提示，維生素B6代謝是維持干細(xì)胞樣T細(xì)胞狀態(tài)的代謝基礎(chǔ)之一。充足的PLP供應(yīng)可能幫助T細(xì)胞在惡劣環(huán)境中保持代謝平衡，避免過早耗竭。

臨床應(yīng)用的可能性

這項(xiàng)研究為改善腫瘤免疫治療提供了新思路。

目前的免疫治療主要聚焦于解除免疫抑制（如PD-1抑制劑）或直接改造T細(xì)胞（如CAR-T療法）。但T細(xì)胞自身的“體能”和“續(xù)航能力”往往被忽視。如果能通過代謝干預(yù)，讓T細(xì)胞保持更好的干細(xì)胞樣狀態(tài)，可能顯著增強(qiáng)治療效果。

具體應(yīng)用場(chǎng)景包括：在CAR-T細(xì)胞制備過程中，補(bǔ)充維生素B6可能提高最終產(chǎn)品中干細(xì)胞樣T細(xì)胞的比例，從而增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的持久性和抗腫瘤活性。在免疫檢查點(diǎn)治療中，聯(lián)合維生素B6補(bǔ)充可能改善腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的功能狀態(tài)，提高治療應(yīng)答率。

當(dāng)然，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。維生素B6的最佳劑量、給藥方式、在不同腫瘤類型中的效果，以及可能的安全性問題，都需要進(jìn)一步研究。維生素B6雖然是常見營(yíng)養(yǎng)素，但長(zhǎng)期大劑量補(bǔ)充也可能帶來神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)等問題，臨床應(yīng)用需要謹(jǐn)慎評(píng)估。

營(yíng)養(yǎng)與免疫的新視角

這項(xiàng)研究豐富了我們對(duì)“營(yíng)養(yǎng)－代謝－免疫”軸的認(rèn)識(shí)。長(zhǎng)期以來，免疫學(xué)研究更關(guān)注信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子等調(diào)控機(jī)制，而代謝和營(yíng)養(yǎng)層面的調(diào)控相對(duì)被忽視。近年來，越來越多證據(jù)表明，免疫細(xì)胞的功能高度依賴其代謝狀態(tài)，而代謝狀態(tài)又受到營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的直接影響。

維生素B6的發(fā)現(xiàn)只是冰山一角。其他營(yíng)養(yǎng)素和代謝物——如維生素C、維生素D、某些氨基酸代謝產(chǎn)物——也被發(fā)現(xiàn)能調(diào)控T細(xì)胞功能。未來的腫瘤免疫治療，可能需要將代謝營(yíng)養(yǎng)支持納入綜合治療方案，就像運(yùn)動(dòng)員需要科學(xué)營(yíng)養(yǎng)配餐來保持競(jìng)技狀態(tài)一樣。

下次當(dāng)你看到維生素B6時(shí)，或許可以想到：這個(gè)小分子不只參與基礎(chǔ)代謝，它可能還在默默支持著免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的持久戰(zhàn)。