撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞是一種被編程用于消滅癌細(xì)胞的活細(xì)胞藥物。這些細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（白血病、淋巴瘤等）中效果顯著，但在占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實體瘤中卻未能奏效。其中的一個主要挑戰(zhàn)在于實體瘤的抗原異質(zhì)性，因此腫瘤無法被完全清除，從而導(dǎo)致了疾病的整體進展和復(fù)發(fā)。

理想的靶點應(yīng)具備以下特性：1）在所有腫瘤細(xì)胞上表達；2）僅在可有可無的正常細(xì)胞上有限表達；3）在多種腫瘤類型中普遍存在。CD70有希望成為這樣的靶點，其符合2）和 3）這兩個特性，但其在實體瘤中的表達模式通常是不均一的，也就是并非所有的腫瘤細(xì)胞都表達 CD70，因此不符合 1）特性。

在含有部分 CD70 陽性腫瘤細(xì)胞的腫瘤中，那些顯示 CD70 陰性的腫瘤細(xì)胞，可能實際上表達了 CD70，只是表達水平低于常規(guī)檢測方法和常規(guī) CAR-T 細(xì)胞的檢測靈敏度。因此，如果所有腫瘤細(xì)胞都存在 CD70，即便其在部分腫瘤細(xì)胞中表達水平極低，那么，構(gòu)建一種基于更靈敏受體的 CAR-T 細(xì)胞，仍可能清除整個腫瘤。

實體瘤的抗原異質(zhì)性是癌癥免疫療法（包括 CAR-T 細(xì)胞療法）面臨的一個重大挑戰(zhàn)。與 B 細(xì)胞惡性腫瘤中的 CD19 不同，目前尚未發(fā)現(xiàn)一種在實體瘤中普遍表達而在正常且重要細(xì)胞不表達在的靶點。

CD70是一個很有前景的實體瘤免疫治療候選靶點，其在生理條件下僅限于免疫細(xì)胞亞群，但在許多類型的癌癥中異常表達。

2026 年 2 月 26 日，CAR-T 細(xì)胞療法先驅(qū)、哥倫比亞大學(xué)Michel Sadelain教授在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Sensitive CAR T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，實體瘤腫瘤細(xì)胞中 CD70 的異質(zhì)性表達受表觀遺傳調(diào)控，其在單個細(xì)胞中可能高表達也可能極低表達，常規(guī)檢測方法可能將極低表達顯示為陰性。研究團隊通過使用一種高靈敏度的 CD70 受體——共表達 CD80 和 4-1BBL以實現(xiàn)共刺激的HLA 非依賴性 T 細(xì)胞（HIT）受體，構(gòu)建了CD70-HIT-T 細(xì)胞，有效地消除了能夠逃逸傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞的 CD70 異質(zhì)性腫瘤（包括腎癌、卵巢癌和胰腺癌），這些發(fā)現(xiàn)為治療多種實體瘤提供了潛在策略。

Michel Sadelain教授在 CAR-T 細(xì)胞療法中取得了多項開創(chuàng)性突破，包括首次將 CD28 共刺激域引入 CAR 結(jié)構(gòu)設(shè)計出第二代 CAR、證實了 CD19 可作為有效靶點等。近幾年獲得了包括科學(xué)突破獎、蓋爾德納獎、引文桂冠獎等科學(xué)大獎，被認(rèn)為是諾貝爾獎的熱門候選人。

在這項最新研究中，研究團隊利用患者來源的異種移植瘤建立了腎癌、卵巢癌和胰腺癌中 CD70 異質(zhì)性的代表性腫瘤模型，以研究實體瘤中 CD70-CAR-T 細(xì)胞耐藥的機制。傳統(tǒng)的 CD70-CAR-T 細(xì)胞設(shè)計選擇性地消除了 CD70 陽性腫瘤細(xì)胞，但未能根除 CD70 陰性腫瘤細(xì)胞，這與臨床觀察結(jié)果一致。

傳統(tǒng)的 CAR 受體靈敏度有限，只有在細(xì)胞表面的抗原表達水平足夠高時才能識別并激活 CAR-T 細(xì)胞的殺傷作用，例如該研究中的 CD70，其在部分腫瘤細(xì)胞中表達水平極低，因此能夠逃逸傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

研究團隊構(gòu)建了經(jīng)過特殊設(shè)計的、具有超高靈敏度的 CD70 受體——共表達CD80和4-1BBL以實現(xiàn)共刺激的HLA 非依賴性 T 細(xì)胞（HIT）受體，HIT 受體的抗原識別區(qū)域被工程化改造，使其對靶抗原（例如 CD70）具有極強的結(jié)合力，即使腫瘤細(xì)胞表面只有極少的抗原分子，HIT 受體也能牢牢地抓住它們。這種高親和力的結(jié)合能夠觸發(fā)更強烈、更有效的 T 細(xì)胞激活信號。這意味著，即便是 CD70 表達極低的腫瘤細(xì)胞，HIT-T 細(xì)胞也能被有效激活并執(zhí)行殺傷功能。

結(jié)果顯示，CD70-HIT-T 細(xì)胞能夠有效根除所有三種腫瘤類型（腎癌、卵巢癌和胰腺癌）的 CD70 異質(zhì)性腫瘤。

研究團隊進一步證實，看似 CD70 陰性的腫瘤細(xì)胞，實際上由于 EZH2 介導(dǎo)的 H3K27me3 而存在表觀遺傳沉默，從而保留了殘余的 CD70 表達，這解釋了其對 CAR 抵抗但對 HIT 敏感。

為了確定 CD70 在原發(fā)性腎癌患者的腫瘤中是否受到表觀遺傳調(diào)控，研究團隊在單細(xì)胞水平上對 CD70 染色質(zhì)可及性和轉(zhuǎn)錄表達進行了分析，結(jié)果顯示，具有明顯 CD70 陰性的患者腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出與患者來源的異種移植模型相似的表觀遺傳特征，這表明其存在 CD70 的低水平表達和對 HIT 的敏感性。為了評估正常組織中低于常規(guī)檢測方法檢測限的低水平表達，研究團隊使用 CD70 染色質(zhì)可及性作為預(yù)測 HIT 反應(yīng)性的替代指標(biāo)。CD70 在大多數(shù)成年人正常組織中幾乎不存在（但不包括激活的免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞在激活后會獲得 CD70 表達）。與這些發(fā)現(xiàn)一致，在細(xì)胞毒性試驗和人源化模型的體內(nèi)實驗中，CD70-HIT-T 細(xì)胞的毒性并不高于 CD70-CAR-T 或 CD19-CA-T 細(xì)胞，進一步驗證了染色質(zhì)可及性預(yù)測以及 CD70-HIT-T 細(xì)胞的安全性。

利用敏感的 CAR-T 細(xì)胞克服實體瘤抗原異質(zhì)性

總的來說，這項研究表明，在 CD70 異質(zhì)性實體瘤中，通過標(biāo)準(zhǔn)檢測方法可能有些腫瘤細(xì)胞看起來是 CD70 陰性的，但實際上 CD70 在幾乎所有的腫瘤細(xì)胞中都有表達，因此，CD70 是一個極好的免疫治療靶點，但前提是必須使用高度敏感的靶向受體。該研究進一步揭示了仔細(xì)研究 CAR 靶點表達調(diào)控的價值，正如該研究中對 CD70 所展示的那樣，表觀遺傳調(diào)控可能驅(qū)動不同部位的差異表達，決定對不同 CAR 設(shè)計的反應(yīng)性，并為改進的靶向策略設(shè)計提供信息。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7378