題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥類型，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因。三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有新發(fā)乳腺癌的15-20%，因其復發(fā)率高、易轉(zhuǎn)移、預后差而著稱，即使在早期階段也容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此被稱為「最毒乳腺癌」。

盡管三陰性乳腺癌治療困難，但其腫瘤具有基因組不穩(wěn)定和免疫原性微環(huán)境的特點，使其成為癌癥免疫療法的理想靶點，尤其是個體化疫苗。

近日，國際頂級期刊《自然》（

Nature

這項臨床研究顯示，三陰性乳腺癌個體化新抗原mRNA疫苗可激發(fā)強大、持久的抗腫瘤免疫反應，在所有14名患者中，有11名患者在接種疫苗后長達6年內(nèi)未出現(xiàn)復發(fā)，為「最毒乳腺癌」提供了全新的治療思路。

圖：論文截圖

在這項1臨床研究中，共納入14名已完成手術(shù)和輔助/新輔助化療的高風險早期三陰性乳腺癌患者，基于每位患者腫瘤突變譜，研究團隊定制了個體化的新抗原mRNA疫苗，患者接受8劑疫苗（6周每周1次，2劑每2周1次），分析了個性化疫苗的療效。

該疫苗通過測序技術(shù)識別每位患者腫瘤特有的基因突變（新抗原），并將這些信息編碼到兩條mRNA鏈上，封裝于脂質(zhì)納米顆粒中靜脈注射，以訓練患者自身的免疫系統(tǒng)精準攻擊癌細胞。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，介乎所有患者都產(chǎn)生了疫苗誘導的T細胞應答，其中大多數(shù)為從頭產(chǎn)生的免疫反應，即疫苗誘導產(chǎn)生的新反應，86%患者產(chǎn)生高幅度、針對多個腫瘤新抗原的免疫應答。

值得注意的是，疫苗誘導的T細胞免疫具有持久性和功能完整性，疫苗誘導的T細胞在長達6年的隨訪期內(nèi)保持功能活性。

進一步分析顯示，疫苗誘導的T細胞會分化為兩個關(guān)鍵亞群：一類是表達細胞毒性表型的“隨時待命”型效應T細胞，另一類是保持干細胞樣記憶表型的T細胞，其具有自我更新能力，這為持久抗腫瘤免疫提供了雙重保障。

從臨床療效上看，在平均5年隨訪期間，14名患者中有11人保持無復發(fā)狀態(tài)，其中1人已無病生存超過6年。

圖：論文截圖

此外，研究中出現(xiàn)3個復發(fā)病例，為揭示腫瘤免疫逃逸提供了關(guān)鍵線索。

第一例，疫苗誘導免疫應答最弱，復發(fā)后接受抗PD-1治療獲得完全緩解，但最終死于復發(fā)。

第二例，雖然產(chǎn)生了強大的免疫反應，但復發(fā)腫瘤出現(xiàn)了關(guān)鍵的免疫逃逸機制，腫瘤MHC-I表達低下，導致免疫逃逸；

第三例，BRCA1突變陽性，復發(fā)來自基因不同的對側(cè)原發(fā)腫瘤，而疫苗僅基于單側(cè)腫瘤設計。

研究指出，這項研究首次證明，在三陰性乳腺癌患者中，個體化mRNA新抗原疫苗能夠誘導出持久、高效的T細胞反應，證實了其具有臨床可行性、安全性和強大免疫原性。同時，研究還揭示了腫瘤免疫逃逸潛在路徑，為未來設計更佳的療法提供重要指導。

綜上，這項研究為「最毒乳腺癌」的治療帶來了新的希望，也驗證了個體化mRNA疫苗在實體瘤治療中的臨床可行性。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10004-2

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