編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的浸潤(rùn)日益被認(rèn)為是神經(jīng)退行性病變的驅(qū)動(dòng)因素，然而其在亨廷頓病（HD）中的作用仍未明確。

要解決這個(gè)問題，需要能夠復(fù)制患者體內(nèi)觀察到的紋狀體神經(jīng)元選擇性易損性的模型，而嚙齒動(dòng)物系統(tǒng)尚未滿足這一挑戰(zhàn)。

2026 年 2 月 24 日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森研究員、李曉江教授團(tuán)隊(duì) （李嘉威、林穎琪為論文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Single-nucleus transcriptomics of an engineered pig model reveals microglia–T cell interactions driving Huntington’s disease neurodegeneration 的研究論文。

該研究利用能精準(zhǔn)模擬亨廷頓患者選擇性神經(jīng)退行性病變的基因工程豬模型，結(jié)合單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)及 T 細(xì)胞受體測(cè)序技術(shù)，首次在單細(xì)胞分辨率下繪制了亨廷頓病紋狀體細(xì)胞圖譜，揭示了一條由“干擾素響應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞-CCL8-細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞”構(gòu)成的驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元丟失的免疫病理新通路，并將 CCL8 介導(dǎo)的 T 細(xì)胞浸潤(rùn)確立為亨廷頓病的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用一種先前建立的、攜帶胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）重復(fù)序列擴(kuò)展的人類亨廷頓突變基因的基因工程豬模型，從而能夠在生理相關(guān)背景下研究免疫-神經(jīng)相互作用。

通過使用單核及空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)，并結(jié)合免疫組織化學(xué)和 T 細(xì)胞受體測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了紋狀體細(xì)胞圖譜，鑒定出一種干擾素響應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，其分泌趨化因子配體-8（CCL8），招募釋放穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞，從而加速神經(jīng)元丟失。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)了 CCL8 的致病作用，并證明了中和 CCL8 可減輕神經(jīng)退行性病變。

小膠質(zhì)細(xì)胞與 CD8+ T 細(xì)胞相互作用，驅(qū)動(dòng)亨廷頓病的神經(jīng)退行性病變

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了亨廷頓病中一種物種依賴性的免疫機(jī)制，并將 CCL8 介導(dǎo)的T 細(xì)胞浸潤(rùn)確立為一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01621-x