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來源：醫(yī)麥客

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要誘因，作為心腦血管疾病的「頭號殺手」，全球每年導(dǎo)致超過 1800 萬人死亡。

盡管現(xiàn)有藥物可控制血脂，但無法有效阻止血管壁慢性炎癥這一核心病理進程。其核心病理特征之一是血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的異常表型轉(zhuǎn)化。

近日，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭頌國教授團隊和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院錢孝賢團隊聯(lián)合在 2025 年 10 月 22 日的《MedComm》期刊發(fā)表研究，首次揭示誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（iTregs）可通過抑制 VSMCs 向巨噬細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化，顯著減輕動脈粥樣硬化病變，這一發(fā)現(xiàn)為心血管疾病的治療開辟了細(xì)胞療法新路徑。

此次研究匯集了國際免疫學(xué)界知名專家鄭頌國教授在調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞領(lǐng)域超過 20 年的研究積淀，與錢孝賢主任團隊深厚的心血管疾病臨床轉(zhuǎn)化經(jīng)驗，形成了基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)的「黃金組合」，「這項合作完美體現(xiàn)了免疫調(diào)控與血管生物學(xué)的交叉融合」，鄭頌國教授指出，「我們首次將 iTregs 的免疫穩(wěn)定性優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為對抗血管病變的實際療效」。

核心發(fā)現(xiàn)：

iTregs 的雙向調(diào)控作用

1. 抑制病理細(xì)胞轉(zhuǎn)化

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化微環(huán)境中，VSMCs 會轉(zhuǎn)化為表達巨噬細(xì)胞標(biāo)記物（如 CD68、MAC-3）的促炎細(xì)胞，加速斑塊發(fā)展，而通過體外誘導(dǎo)生成的 iTregs 能有效阻斷這一過程。

基因水平：iTregs 處理后的 VSMCs 中巨噬細(xì)胞標(biāo)志基因（Cd68、Lgals3）表達下降，而收縮型 VSMCs 標(biāo)志基因（Acta2、Myh11）上升；功能層面：iTregs 還能抑制病理 VSMCs 的遷移能力，并促進其凋亡。

A 圖：流式細(xì)胞結(jié)果圖。B 圖：與對照組（Med）相比，iTregs 共培養(yǎng)組中表達 MAC-3 的 VSMCs 比例顯著降低，這表明 iTregs 有效抑制了 VSMCs 向巨噬細(xì)胞樣表型的轉(zhuǎn)化；C 圖：通過 qPCR 檢測 VSMCs 中關(guān)鍵基因的 mRNA 水平 iTregs 逆轉(zhuǎn)膽固醇誘導(dǎo)的基因表達變化；D 圖：iTregs 促進病理狀態(tài)下的 VSMCs 凋亡；E 圖：iTregs 抑制 VSMCs 的遷移能力。

2. 維持自身穩(wěn)定性

值得注意的是，VSMCs 轉(zhuǎn)化后的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞會破壞天然調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（nTregs）的穩(wěn)定性，促使其向致病性 Th17 細(xì)胞分化，加劇炎癥。然而，iTregs 在相同環(huán)境中能保持 Foxp3 表達穩(wěn)定，不受炎癥環(huán)境影響。

A 圖：膽固醇和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）抑制 iTregs 的體外誘導(dǎo)；B 和 C 圖：iTregs 在與巨噬細(xì)胞樣 VSMCs 共培養(yǎng)時保持穩(wěn)定，不向 Th17 細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

動物實驗驗證： iTregs 治療

減輕 ApoE?/?小鼠的動脈粥樣硬化

在載脂蛋白 E 敲除（ApoE?/?）小鼠模型中，研究人員在動脈粥樣硬化早期（高脂飲食 12 周后）靜脈輸注 iTregs。結(jié)果顯示：斑塊面積顯著減少：iTregs 治療組小鼠的主動脈弓和根部斑塊面積顯著小于對照組；病理細(xì)胞減少：斑塊內(nèi) CD68?ACTA2?巨噬細(xì)胞樣 VSMCs 比例下降，正常 VSMCs 比例上升；靶向遷移：標(biāo)記的 iTregs 特異性遷移至主動脈周圍淋巴組織，局部調(diào)節(jié)免疫平衡。

A 圖：iTregs 治療減小主動脈弓的斑塊面積；B 圖：iTregs 治療減小主動脈根部的斑；C 圖：iTregs 治療降低斑塊內(nèi)的脂質(zhì)含量塊負(fù)荷。

關(guān)鍵機制：

TGF-β信號通路的核心作用

研究進一步發(fā)現(xiàn)，iTregs 分泌的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是抑制 VSMCs 表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵介質(zhì)。當(dāng)使用 TGF-β受體抑制劑阻斷信號后，iTregs 的治療效果被顯著逆轉(zhuǎn)：

A 圖：阻斷 TGF-β信號通路可逆轉(zhuǎn) iTregs 的抑制作用；B 圖：體內(nèi)阻斷 TGF-β信號削弱 iTregs 的抗動脈粥樣硬化療效；C 圖：體內(nèi)阻斷 TGF-β信號增加斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞樣 VSMCs 的比例。

五、研究意義與展望

本研究的通訊作者之一鄭頌國教授指出：「iTregs 療法不僅抑制了 VSMCs 的病理轉(zhuǎn)化，還打破了炎癥與免疫失衡的惡性循環(huán)。從免疫調(diào)節(jié)角度干預(yù)血管重塑，這是理念上的革命，這種細(xì)胞療法具有精準(zhǔn)調(diào)控和穩(wěn)定性高的優(yōu)勢，有望成為動脈粥樣硬化防治的新策略?！?/p>

未來，團隊計劃進一步優(yōu)化 iTregs 的體外誘導(dǎo)方案，并探索其與現(xiàn)有降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用潛力。

文章第一作者張細(xì)妹，碩士師從錢孝賢教授，博士師從鄭頌國教授，為中山大學(xué)與美國賓州州立大學(xué)和美國俄亥俄州立大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生?，F(xiàn)為中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師。

Infusion of Induced Regulatory T Cells Alleviates Atherosclerosis by Reducing Pathological Macrophage&;Like Vascular Smooth Muscle Cells

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