本文轉(zhuǎn)載自丁香園神經(jīng)時(shí)間，原文標(biāo)題《醫(yī)生必讀：關(guān)于成人患者失眠用藥的常見 5 問 5 答 》

在失眠?？崎T診，醫(yī)生每天都會(huì)面對(duì)患者各式各樣的用藥困惑：

吃了失眠藥第二天頭昏昏沉沉的，是不是該換藥？

我年紀(jì)大還有腎病，吃這個(gè)藥需要減量嗎？安全嗎？

長期吃抗失眠藥會(huì)不會(huì)成癮，停藥會(huì)不會(huì)反彈？

新藥和老藥比，到底好在哪兒？

吃了幾天沒效果，是不是這藥對(duì)我沒用，長期吃能行嗎？

失眠作為我國高發(fā)的睡眠障礙，成人患病率已達(dá) 15%，其中鎮(zhèn)靜催眠藥是目前臨床最常選用的失眠障礙治療方式。傳統(tǒng)用藥可能存在的宿醉效應(yīng)、依賴風(fēng)險(xiǎn)等問題[1,2]，以及患者對(duì)新型藥物的臨床應(yīng)用疑問，給臨床診療帶來挑戰(zhàn)。本文結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐，整理成人失眠用藥 5 大高頻問題，為優(yōu)化診療方案提供參考。

Q1

患者吃了失眠藥出現(xiàn)「宿醉」感，第二天頭昏昏沉沉的，需要換藥嗎？

「宿醉」感是失眠用藥后常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為次日日間困倦、頭昏、肌張力減低等，這可能與傳統(tǒng)抗失眠藥物的使用相關(guān)[1,2]，比如苯二氮?類藥物（BZDs）雖然可以縮短睡眠潛伏期，減少夜間覺醒，增加總睡眠時(shí)間，但深睡眠時(shí)間同時(shí)減少，患者服用后雖然覺得入睡改善、睡眠時(shí)間延長，睡眠質(zhì)量仍低。BZDs 可能會(huì)導(dǎo)致日間思睡、頭暈、乏力和認(rèn)知功能下降，老年患者還可能增加跌倒、骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

而新型雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）的出現(xiàn)解決了這一痛點(diǎn)。該類藥物通過特異性阻斷食欲素與 OX1R/OX2R 受體結(jié)合，能顯著改善患者的主觀入睡時(shí)間、總睡眠時(shí)間、延長快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠持續(xù)時(shí)間，改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。其中達(dá)利雷生的 8 小時(shí)半衰期與人體睡眠周期高度匹配，能在有效改善睡眠的同時(shí)，使得次日藥物完全代謝，無藥效殘留[1,2]。因此，可優(yōu)先考慮換用 DORA 類藥物，達(dá)利雷生可作為優(yōu)選方案。

Q2

老年以及肝腎功能損傷患者吃抗失眠藥需要減量嗎？安全嗎？

老年患者（≥ 65 歲）及肝腎功能損傷患者的用藥安全是臨床重點(diǎn)關(guān)注問題，這類人群因代謝能力下降、器官功能減退，使用傳統(tǒng)抗失眠藥的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。傳統(tǒng)苯二氮?類藥物在老年患者中易引發(fā)過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能下降，甚至增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，《中國成人失眠診斷與治療指南（2023 版）》明確建議肝腎功能損害患者禁用傳統(tǒng)苯二氮?類藥物[1]。

而 DORA 類藥物的特殊藥理特性使其在特殊人群中具有明顯安全優(yōu)勢。以達(dá)利雷生為例，輕度至重度腎功能不全對(duì)達(dá)利雷生的藥代動(dòng)力學(xué)無臨床顯著影響，且 65 歲以上患者無需調(diào)整劑量[4]。

全球 III 期研究顯示，老年受試者的不良事件發(fā)生特征與 65 歲以下年輕受試者保持一致，未觀察到老年人群特異性安全風(fēng)險(xiǎn)[5]，另外一項(xiàng)針對(duì) DORA 的 12 個(gè)月 III 期延長研究共納入 804 例患者，其中 41.7% 為 ≥ 65 歲老年人。安全性上，各組治療期間不良事件（TEAE）發(fā)生率相近，91.2% 的 TEAE 為輕/中度，老年人跌倒發(fā)生率為 2.7%、嗜睡/疲勞發(fā)生率 < 2%，均較低且與成人組（< 65 歲）無差異[6]。以上臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證了該藥物在老年失眠患者中的安全性。綜上，腎功能損害（包括重度）、輕度肝功能損害、老年患者（＞65 歲）患者用藥時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇達(dá)利雷生等安全性更高的新型藥物，且無需調(diào)整劑量，避免盲目減量導(dǎo)致的療效不足，同時(shí)需定期監(jiān)測肝腎功能及認(rèn)知功能，確保用藥安全。

Q3

患者擔(dān)心長期吃抗失眠藥會(huì)成癮、停藥有風(fēng)險(xiǎn)怎么辦？

藥物依賴與停藥反彈是患者拒絕長期用藥的主要顧慮，這一問題在傳統(tǒng)抗失眠藥中尤為突出。尤其是患者在持續(xù)使用 BZDs 后，突然停藥可能會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀和反跳性失眠，還需考慮有物質(zhì)濫用史的失眠患者的潛在藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。

達(dá)利雷生通過獨(dú)特作用機(jī)制，從根源上降低了依賴風(fēng)險(xiǎn)。其不直接作用于 GABA 受體，而是通過調(diào)節(jié)食欲素覺醒通路發(fā)揮作用，無耐受性產(chǎn)生的藥理基礎(chǔ)。在達(dá)利雷生的 12 個(gè)月 III 期延長研究中，患者完成治療停藥后，未觀察到任何戒斷相關(guān)癥狀：通過苯二氮?戒斷癥狀問卷（BWSQ）評(píng)估顯示，所有治療組的平均 BWSQ 總分均處于低水平且組間無顯著差異[6]。

醫(yī)生在溝通時(shí)，應(yīng)向患者明確說明新型藥物與傳統(tǒng)藥物的本質(zhì)區(qū)別，通過循證數(shù)據(jù)緩解其顧慮，同時(shí)制定個(gè)體化用藥計(jì)劃，避免突然停藥或擅自增減劑量。

Q4

新型抗失眠藥的作用機(jī)制有何突破？與傳統(tǒng)藥物差異在哪？

傳統(tǒng)抗失眠藥的核心局限在于作用機(jī)制缺乏特異性，BZDs 通過非選擇性結(jié)合苯二氮受體，增加 γ- 氨基丁酸（GABA）受體的親和力，促進(jìn)氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致苯二氮受體所在神經(jīng)元出現(xiàn)超極化，起到鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和肌肉松弛等藥理作用，NBZDs 通過選擇性結(jié)合苯二氮受體，但通過抑制睡眠中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。這些藥物的使用受到諸多不良反應(yīng)（如日間鎮(zhèn)靜、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、呼吸抑制等）的限制且存在濫用風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。

達(dá)利雷生等新型 DORA 類藥物的作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)了三大突破：

1

特異性強(qiáng)，僅針對(duì)食欲素覺醒通路， 避免了對(duì)更廣泛的神經(jīng)元通路的抑制以及 GABA-A 受體調(diào)節(jié)劑固有的相關(guān)副作用[6]。

2

有效改善睡眠的同時(shí)保留正常的睡眠結(jié)構(gòu)，按生理比例增加了 NREM 總睡眠和 REM 總睡眠比率[6]。

3

作用安全，不同于傳統(tǒng)的助眠藥物，達(dá)利雷生的作用機(jī)制不涉及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)[6]。在針對(duì)失眠受試者的達(dá)利雷生臨床研究中，連續(xù)使用達(dá)利雷生 50 mg 長達(dá) 1 年的治療并未隨時(shí)間推移而失效，也未出現(xiàn)耐藥性；在連續(xù)用藥 1 年后立即停藥，未觀察到有戒斷反應(yīng)和反彈性失眠的證據(jù)，也無證據(jù)表明出現(xiàn)濫用，停止治療后也未見提示心理和身體依賴性的戒斷癥狀[6,7]。

從臨床效果來看，達(dá)利雷生中國 III 期研究數(shù)據(jù)顯示，患者接受達(dá)利雷生 50 mg 治療 1 個(gè)月后，客觀睡眠指標(biāo)與主觀睡眠感受均實(shí)現(xiàn)顯著改善：通過多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測的客觀指標(biāo)中，入睡潛伏期（LPS）較安慰劑組縮短 13.5 分鐘，入睡后覺醒時(shí)間（WASO）較安慰劑組減少 15.4 分鐘；同時(shí)，通過睡眠日記收集的主觀指標(biāo)中，自我報(bào)告總睡眠時(shí)間（sTST）較安慰劑組增加 16.8 分鐘，達(dá)成客觀指標(biāo)與主觀感受的雙重獲益[8]。

圖 1 達(dá)利雷生中國 III 期研究數(shù)據(jù)[8]

此外，達(dá)利雷生的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢明顯，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間 1～2 小時(shí)，半衰期 8 小時(shí)，既能快速起效幫助入睡，又能持續(xù)維持療效至清晨，且無次日殘留效應(yīng)，完美匹配成人睡眠周期需求[1,4]。

Q5

患者反饋短期吃藥沒效果，抗失眠藥長期效果有哪些？

失眠患者常存在「服藥即見效」的預(yù)期，部分患者服用 3～7 天未達(dá)理想效果便自行停藥。失眠的病理生理機(jī)制復(fù)雜，尤其是慢性失眠患者存在神經(jīng)遞質(zhì)失衡、睡眠穩(wěn)態(tài)紊亂等問題，藥物需要一定時(shí)間來調(diào)節(jié)機(jī)體狀態(tài)。

達(dá)利雷生的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，一周即可起效，且療效呈現(xiàn)穩(wěn)步提升趨勢。中國 III 期研究顯示，其療效早期凸顯且持續(xù)穩(wěn)定：治療 1 周，達(dá)利雷生組 sTST 較基線增加 32.7 分鐘、睡眠質(zhì)量 VAS 評(píng)分提升 7.1 分，顯著優(yōu)于安慰劑組的 12.3 分鐘和 2.5 分（P 均 < 0.01）；治療 1 個(gè)月，達(dá)利雷生組 sTST 進(jìn)一步改善，同時(shí) PSG 監(jiān)測的 WASO、LPS 等客觀指標(biāo)及主觀睡眠感受均維持優(yōu)勢，療效無衰減，持續(xù)優(yōu)于安慰劑，證實(shí)其在改善睡眠時(shí)長與質(zhì)量上的可靠效果[8]。

從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)視角來看，長期失眠影響個(gè)體的正常生活和工作，增加罹患各種健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重的睡眠缺失會(huì)降低患者的工作效率和警覺水平，甚至有可能引發(fā)惡性意外事故，造成巨大損失[1]。達(dá)利雷生通過持續(xù)改善睡眠質(zhì)量，可顯著降低這些潛在風(fēng)險(xiǎn)[8]。最后，建議醫(yī)生向患者明確告知藥物起效的時(shí)間規(guī)律，避免短期評(píng)估導(dǎo)致的治療中斷。對(duì)于慢性失眠患者，應(yīng)制定長期治療計(jì)劃，定期評(píng)估睡眠指標(biāo)與不良反應(yīng)，根據(jù)病情調(diào)整方案。

小結(jié)

傳統(tǒng)抗失眠藥在臨床應(yīng)用中存在的宿醉效應(yīng)、依賴風(fēng)險(xiǎn)、特殊人群用藥受限等問題，長期影響治療效果與患者依從性。

達(dá)利雷生等新型 DORA 類藥物憑借特異性作用機(jī)制，在避免次日殘留效應(yīng)、降低依賴風(fēng)險(xiǎn)、適配老年及肝腎功能損傷人群等方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

臨床實(shí)踐中，醫(yī)生可根據(jù)患者具體情況個(gè)體化選擇藥物，制定最優(yōu)診療方案，在保障用藥安全的前提下，最大化改善患者睡眠質(zhì)量與日間功能。

? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

內(nèi)容策劃：劉敏

內(nèi)容審核：邵瀾媛

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)

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