如果要評選近年的“藥界頂流”，GLP-1類藥物（GLP-1RA，GLP-1受體激動劑）一定榜上有名。它們從糖尿病治療領域出圈，又成為現象級爆火的體重管理選擇。

而且，GLP-1RA的潛力還不止于此，已有多項研究展現了它在抗衰領域的廣闊前景，包括改善肌肉衰老、改善心肌梗塞、帕金森病等衰老相關疾病[1-2]。

《Cell Metabolism》上的一項研究，又從另一個更根本的新視角帶來了突破：科學家們發(fā)常見的GLP-1RA藥物——艾塞那肽，能直接與大腦中的“衰老指揮中心”下丘腦對話，從基因、表觀遺傳到代謝多個層面，觸發(fā)一場波及全身的系統(tǒng)性分子逆齡[3]。

多組織、多組學：

GLP-1RA 的全身性抗衰效應

作為長期關注衰老及其相關神經退行性疾病的科學家們，來自香港中文大學的莫仲棠、高浩教授團隊看到了GLP-1RA的更多抗衰可能，并選用了在基礎研究中應用廣泛的經典GLP-1RA——艾塞那肽來驗證猜想。

他們設計了長期干預實驗，選用自然衰老的雄性小鼠模型，分為三組：從11月齡起接受30周GLP-1RA（艾塞那肽）治療的中年起始組、從18月齡起接受13周治療的老年起始組（為后續(xù)驗證關鍵機制），以及作為對照的年輕小鼠組。

在整個實驗期間，GLP-1RA劑量并未影響小鼠的體重與進食量。這就排除了“通過減重/節(jié)食間接抗衰”的干擾，確保我們觀察到的，是GLP-1RA直接純粹的藥物效應。

No.1

直觀結果：改善小鼠體能表現

研究發(fā)現，長期接受GLP-1RA治療的中年起始小鼠，其前肢抓力與運動協調能力均得到顯著提升。然而，在年輕小鼠身上，雖然運動協調性有輕微改善，但抓力完全沒有增強。這說明GLP-1RA并非單純的體能增強補劑，而是精準靶向干預因衰老而衰退的生理功能。

圖注：衰老小鼠和年輕小鼠的抓力和運動協調能力

No.2

硬核證據：多組學證據揭示系統(tǒng)性逆齡

功能改善是表象，分子變化才是根源。研究人員采集了多個組織樣本，從轉錄組、表觀基因組到代謝組，全面解析GLP-1RA對衰老進程的影響：

• 轉錄組：基因表達向年輕狀態(tài)回調

在下丘腦、前額葉皮層、脂肪、心臟、骨骼肌、循環(huán)白細胞等全身多個關鍵組織中，GLP-1RA廣泛逆轉了衰老引起的基因表達變化——原本隨衰老上調的基因被壓低，下調的則被提升。

圖注：GLP-1RA治療逆轉下丘腦的衰老轉錄組變化：（左）散點圖揭示藥物引起的轉錄組變化與衰老變化方向相反；（右）熱圖顯示，受衰老影響最顯著的前50個基因（25個上調，25個下調）的表達水平在藥物治療后向年輕狀態(tài)回歸。

這種逆轉并非隨機，而是作用于關鍵的衰老相關通路。對細胞衰老、氧化磷酸化、巨自噬這三個經典衰老標志通路進行分析，GLP-1RA對其中絕大多數基因的表達調控作用，與衰老本身造成的影響截然相反，說明藥物精準干預了衰老的核心生物學過程。

圖注：GLP-1RA精準逆轉核心衰老通路：氧化磷酸化在組織器官和循環(huán)白細胞的衰老及艾塞那肽治療之間表現出相反的轉錄表達水平變化模式（上下滑動查看）

• 表觀遺傳組：逆轉衰老相關的甲基化模式

GLP-1RA同樣在大腦、脂肪、心臟、肌肉等組織中，顯著逆轉了衰老相關的DNA甲基化模式，其中下丘腦反應最為顯著。說明藥物干預觸及了更深層的、調控衰老的表觀遺傳機制。

圖注：GLP-1RA深度逆轉衰老相關的DNA甲基化模式：在不同組織和小鼠特定位點mm285k中，發(fā)生逆齡（即GLP-1RA效應與衰老效應相反）的甲基化位點所占比例

• 代謝組：代謝狀態(tài)回歸年輕

用藥老年小鼠的血漿代謝物譜呈現出向年輕狀態(tài)靠攏的趨勢，這個結果與轉錄組和甲基化組的變化相互印證，說明了GLP-1RA的多層級逆齡效果。

圖注：GLP-1RA干預使衰老小鼠血漿代謝物譜呈現年輕化趨勢

GLP-1RA所引發(fā)的，并非單一組織或單一通路的局部改善，而是一場跨越基因表達、表觀遺傳與代謝狀態(tài)的多層次、全身性分子逆齡。如此高度協調的系統(tǒng)性效應，背后極有可能存在一個中央調控機制

定位衰老開關：下丘腦GLP-1受體

是全身抗衰效應的關鍵

研究人員順藤摸瓜，將目光鎖定在了協調全身生理活動的核心——下丘腦

為了驗證下丘腦是否就是啟動全身抗衰的關鍵指揮中樞，研究人員設計實驗：在18月齡小鼠的下丘腦中特異性敲低GLP-1受體表達，阻斷下丘腦感知GLP-1RA信號。

結果非常明確：GLP-1受體被敲低后，GLP-1RA在前額葉皮層、循環(huán)白細胞、心臟和骨骼肌中原本的轉錄組年輕化回調效應被大幅削弱。這表明，下丘腦中的GLP-1受體，正是啟動GLP-1RA全身抗衰程序的核心開關。

圖注：下丘腦GLP-1受體敲低后，GLP-1RA的全身抗衰效應被阻斷。（負斜率：藥物效應與衰老效應相反，即廣泛逆轉了衰老；斜率為0或正斜率：藥物無效或甚至加劇衰老）

這一發(fā)現，將下丘腦這個深藏于大腦中的結構，又向抗衰研究舞臺中央推近了一步，它的真正實力，可能超過我們的想象。

衰老的指揮中心：被低估的

下丘腦與全身抗衰新策略

既然下丘腦被證實是GLP-1RA啟動全身抗衰的總開關，那在衰老的宏大敘事中，它究竟扮演著怎樣的角色？

No.1

衰老新視角：被低估的協調中心

GLP-1RA的研究表明，下丘腦很可能是一個被長期低估的全身衰老的協調中心，近年來多項相關研究也從不同角度佐證了這一觀點：例如《Nature》上的一篇研究，發(fā)現下丘腦干細胞通過分泌外泌體miRNA等信號，能夠系統(tǒng)性調控全身的衰老速度。此外，下丘腦中的特定神經元（如Ppp1r17神經元）及其關鍵蛋白（如Menin蛋白）同樣是調控衰老的重要節(jié)點[4-6]。

圖注：DMHPpp1r17神經元通過下丘腦-脂肪組織間組織通訊調節(jié)小鼠的衰老和壽命[5]

從進化角度看，下丘腦的衰老調控曾是一種生存智慧——在資源匱乏的遠古時期，它在生育期后啟動節(jié)能模式，犧牲長期壽命以保障即時生存與繁殖。但這套成功的進化策略，卻成了現代人類追求長壽時需要破解的難題。

No.2

GLP-1RA與雷帕霉素殊途同歸：指向共同的調控網絡

這一協調中心的角色，在GLP-1RA與另一種經典抗衰藥物雷帕霉素的對比中，也得到了一定程度的支持。盡管兩種藥物作用的初始分子靶點不同，但它們最終在全身引發(fā)的轉錄組、表觀基因組和代謝組年輕化改變卻高度相似。

這意味著，它們可能最終匯聚于一個共同的、受下丘腦調控的下游抗衰網絡。這為理解不同抗衰手段為何能異曲同工提供了新的思路：或許我們正從亂槍打鳥轉向精準調控，而下丘腦正是那個關鍵的調控樞紐。

圖注：GLP-1RA與雷帕霉素的轉錄組效應高度相似：散點圖顯示，數據點緊密沿斜向上趨勢分布，表明兩種藥物對絕大多數分子的調控方向高度一致

No.3

未來方向：從下丘腦出發(fā)，邁向系統(tǒng)性抗衰

這些認知，也給未來相關研究提供了很多可拓展的方向：

• 對下丘腦進行更精細的解析，嘗試尋找比GLP-1R更精準高效的干預靶點。

• 開發(fā)監(jiān)測下丘腦衰老的臨床工具，例如在血液中尋找可靠的下丘腦衰老標志物，有望實現精準評估與早期診斷。

• 探索多元化的干預策略，除了GLP-1RA，其它藥物或物理手段是否也能恢復下丘腦的年輕狀態(tài)，將是擴大治療選擇的關鍵。

最有效的抗衰策略，或許需要內外兼修——在應對外周損傷積累的同時，也要學會如何與大腦這個系統(tǒng)協調中心進行精準溝通，從而更高效地實現全身性的衰老延緩。

小結

了解了GLP-1RA藥物的這份隱藏技能，我們可以樹立一個新的抗衰小目標：在關注體重和血糖的同時，也學會關照我們大腦中的衰老指揮中心。雖然無法給下丘腦做體檢，但可以通過一些日常感受來察覺它的狀態(tài)：比如睡眠是否規(guī)律（晚上按時犯困、早上自然醒來）、食欲是否穩(wěn)定（不會突然暴飲暴食或毫無胃口）、以及應對壓力后是否能較快恢復平靜。

除了留意這些身體信號，更重要的是將覺察轉化為行動。保持規(guī)律作息、均衡飲食、學會管理壓力，這些簡單卻關鍵的習慣，就是在為下丘腦的健康充電。

不過，任何能系統(tǒng)性影響身體的強大工具，都是一把雙刃劍。GLP-1RA藥物也存在一些常見或潛在的風險：

歸根結底，抗衰沒有神藥和捷徑。通過健康生活做好養(yǎng)護，在選擇醫(yī)療干預時充分了解利弊和自身狀況，這或許就是與身體真正有效和諧的相處之道。

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[本文的名稱是《Body-wide multi-omic counteraction of aging with GLP-1R agonism》，發(fā)表于《Cell Metabolism》期刊，通訊作者是香港中文大學醫(yī)學院的莫仲棠教授和高浩教授。第一作者是香港中文大學的黃俊哲。本研究資助來源: 優(yōu)秀青年科學家基金（香港和澳門）（82122001）、國家自然科學基金（82201503）等。]

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