研究背景

胃癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。其一個(gè)重要特征是與共生微生物群落的密切關(guān)聯(lián)。盡管幽門螺桿菌被廣泛認(rèn)為是胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，定植于胃黏膜的微生物在疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。特別是在整個(gè)癌變過(guò)程中，從癌前病變發(fā)展到惡性腫瘤，胃微生物群的失調(diào)可能扮演關(guān)鍵角色。本文綜述了當(dāng)前對(duì)胃微生物群在胃癌發(fā)展中的作用的理解，評(píng)估了利用胃微生物進(jìn)行胃癌診斷、預(yù)后判斷和治療的潛在轉(zhuǎn)化與臨床意義，并進(jìn)一步討論了當(dāng)前存在的概念模糊性和局限性。強(qiáng)調(diào)調(diào)控微生物是預(yù)防和管理胃癌的前景意義，有待未來(lái)深入研究。

胃微生物群與胃癌的關(guān)聯(lián)性

幽門螺桿菌作為I類致癌原，在全球范圍內(nèi)感染約50%的人口，然而僅有不到3%的感染者最終發(fā)展為胃癌。這一現(xiàn)象提示除幽門螺桿菌外，其他胃內(nèi)微生物可能在胃癌發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。值得注意的是，在胃癌進(jìn)展過(guò)程中，幽門螺桿菌的豐度反而呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，表明其可能主要發(fā)揮"始動(dòng)"而非持續(xù)促進(jìn)作用。

正常胃環(huán)境具有強(qiáng)酸性特點(diǎn)，其pH值通常在1.5-3.5之間，這種環(huán)境限制了微生物的生長(zhǎng)。然而，在胃黏膜層存在著相對(duì)溫和的微環(huán)境，為特定微生物提供了生存條件。隨著質(zhì)子泵抑制劑等藥物的使用，以及胃黏膜病變的發(fā)展，胃內(nèi)pH值升高，這為微生物群落的擴(kuò)張和改變創(chuàng)造了有利條件。

胃癌發(fā)展中的微生物群失調(diào)特征

在胃癌發(fā)生過(guò)程中，胃內(nèi)微生物的多樣性逐漸減少，這種變化不僅出現(xiàn)在胃黏膜組織，在口腔和糞便樣本中也有類似發(fā)現(xiàn)。然而，在胃癌組織內(nèi)部，微生物豐富度相對(duì)于配對(duì)的非腫瘤組織反而有所增加，這提示腫瘤微環(huán)境可能選擇性地富集了特定微生物。

多項(xiàng)研究證實(shí)，在胃癌組織中存在某些特定微生物類群的變化，例如鏈球菌、具核梭桿菌屬等在胃癌組織中顯著富集。這些變化在不同人群和不同研究中表現(xiàn)出一定異質(zhì)性，可能與樣本量、人群特征和研究方法等因素有關(guān)。

另有研究發(fā)現(xiàn)口腔、胃液和糞便中的微生物群落變化與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?？谇晃⑸锓矫?，牙周病患者胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加，其唾液和口腔拭子中鏈球菌、棒狀桿菌等致病菌顯著富集；胃液分析顯示，胃癌患者中奈瑟菌、普氏菌和韋榮氏球菌等脂多糖產(chǎn)生菌明顯增多；糞便中的微生物群落可能對(duì)胃癌產(chǎn)生間接和較小的影響，但仍存在一定關(guān)聯(lián)性。

微生物影響胃癌發(fā)展的機(jī)制

在微生物與胃癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制探索方面，目前已有多項(xiàng)研究提出了理論解釋，其中包含了多項(xiàng)致病性微生物和有益性微生物與胃癌的相關(guān)性研究。

致病性細(xì)菌：咽峽炎鏈球菌通過(guò)其表面蛋白TMPC與宿主細(xì)胞膜聯(lián)蛋白A2受體結(jié)合，激活MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。具核梭桿菌則通過(guò)外泌體介導(dǎo)的miR-885-3p/ephrin B2受體/PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)胃癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移。痤瘡丙酸桿菌可通過(guò)Toll樣受體4/PI3K/Akt通路觸發(fā)巨噬細(xì)胞的M2型極化，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

致病性真菌和病毒：研究顯示胃部真菌多樣性在胃癌中顯著降低，白色念珠菌等致病真菌明顯富集且與不良預(yù)后相關(guān)；約7-9%的胃癌病例與EB病毒感染相關(guān)，其通過(guò)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表觀遺傳改變（如CDKN2A基因高甲基化）及上調(diào)PD-L1表達(dá)促進(jìn)免疫逃逸，從而推動(dòng)胃癌發(fā)生發(fā)展。

有益性微生物：雙歧桿菌在胃癌組織中通常呈現(xiàn)耗竭狀態(tài)，臨床前研究表明其可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。產(chǎn)生短鏈脂肪酸的微生物，特別是丁酸鹽產(chǎn)生菌，能通過(guò)激活CD8+ T細(xì)胞和下調(diào)免疫抑制分子PD-L1及IL-10，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外，益生菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌的特定菌株還能有效抑制幽門螺桿菌生長(zhǎng)，提高根除治療成功率，并減輕治療相關(guān)不良反應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)基于微生物的胃癌防治策略提供了重要理論基礎(chǔ)。

微生物群的臨床意義與應(yīng)用前景

• 診斷價(jià)值的探索

基于胃微生物群的診斷模型展現(xiàn)出良好的應(yīng)用。例如，利用胃黏膜微生物特征建立的診斷模型，其曲線下面積可達(dá)0.96。非侵入性方法如糞便微生物標(biāo)志物也顯示出優(yōu)異的診斷性能，特別是在檢測(cè)早期胃癌方面具有重要價(jià)值。

• 預(yù)后評(píng)估與治療指導(dǎo)

特定微生物與胃癌預(yù)后密切相關(guān)。甲基桿菌、普雷沃菌和梭菌屬的富集與患者總體生存期較短相關(guān)。微生物特征還與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征存在關(guān)聯(lián)，為個(gè)體化治療提供了新的生物標(biāo)志物。

• 治療應(yīng)用的潛力

益生菌在幽門螺桿菌根除治療中顯示出明確的輔助作用，可提高根除率并減少不良反應(yīng)。此外，微生物群還與化療、放療和免疫治療的療效相關(guān)，特別是產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌可增強(qiáng)奧沙利鉑等藥物的治療效果。

研究挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

胃組織微生物生物量低是制約研究的主要技術(shù)難題。不同研究間存在的異質(zhì)性、微生物功能機(jī)制認(rèn)識(shí)的不足，以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的采樣和分析流程，都是當(dāng)前研究面臨的重要挑戰(zhàn)。

因此需要開(kāi)展大規(guī)模多中心前瞻性隊(duì)列研究，采用標(biāo)準(zhǔn)化方法深入探索胃微生物群。應(yīng)特別關(guān)注非細(xì)菌組分如真菌、病毒和古菌的作用，并加強(qiáng)微生物功能機(jī)制研究。同時(shí)，推動(dòng)微生物群調(diào)控策略的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，包括益生菌、益生元、工程菌等新型治療方法的開(kāi)發(fā)。

結(jié)論

胃微生物群在胃癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，其影響遠(yuǎn)超幽門螺桿菌的單一作用。微生物群落失調(diào)、特定致病菌和有益菌的平衡共同影響著胃癌的進(jìn)程?；谖⑸锶旱脑\斷、預(yù)后評(píng)估和治療策略為胃癌防治提供了新的思路。然而，要將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，仍需更多深入的基礎(chǔ)和臨床研究驗(yàn)證。未來(lái)的研究應(yīng)著重于闡明微生物與宿主相互作用的分子機(jī)制，開(kāi)發(fā)有效的微生物群調(diào)控策略，并建立標(biāo)準(zhǔn)化的臨床應(yīng)用指南。

參考文獻(xiàn)

Zeng R, Gou H, Lau HCH, et al. Stomach microbiota in gastric cancer development and clinical implications. Gut. 2024;0:1–12.

審批編號(hào)：CN-173645

有效期至：2026/12/2

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