2025年11月17日，BMJ發(fā)表了一篇胃癌綜述文章“Advances in the management of gastric cancer”，涵蓋胃癌流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷方法，重點(diǎn)闡述了胃癌的當(dāng)前治療模式與新興治療策略。

對(duì)胃癌治療領(lǐng)域感興趣的小伙伴，不要錯(cuò)過(guò)這篇綜述。

全文鏈接：https://www.bmj.com/content/391/bmj-2024-081304

流行病學(xué)

胃癌占全球癌癥相關(guān)死亡的7.7%，是全球第五大常見(jiàn)癌癥。2020年，東亞和南亞地區(qū)的胃癌病例占全球總病例數(shù)的69%。

約33.7%的胃癌確診是在轉(zhuǎn)移期，局部進(jìn)展期占23.5%，早期占31%。不同分期胃癌的生存率差異顯著：早期患者五年總生存率可達(dá)75.4%，而轉(zhuǎn)移性胃癌患者僅有7%。

胃癌發(fā)病率和死亡率在持續(xù)下降，這一趨勢(shì)主要?dú)w因于幽門螺桿菌感染率降低、食品保鮮技術(shù)改進(jìn)、飲食結(jié)構(gòu)變化、吸煙率下降。

危險(xiǎn)因素

幽門螺桿菌感染是胃癌最明確的風(fēng)險(xiǎn)因素。產(chǎn)生VacA或CagA毒素的幽門螺桿菌強(qiáng)毒株會(huì)引發(fā)胃黏膜間接炎癥，直接導(dǎo)致上皮細(xì)胞表觀遺傳學(xué)改變，促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化。

食鹽也是經(jīng)過(guò)充分研究的胃癌風(fēng)險(xiǎn)因素。尤其是攝入高鹽魚(yú)制品，與胃癌風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)。高濃度氯化鈉可能損傷胃黏膜，可能也是飲食質(zhì)量差及致癌物攝入增多的一種標(biāo)志。

其他飲食風(fēng)險(xiǎn)因素包括：膳食纖維攝入不足、精制谷物過(guò)量攝入、抗氧化維生素?cái)z入不足。地中海飲食模式及新鮮果蔬具有保護(hù)作用。

"胃癌聯(lián)合研究項(xiàng)目（Stomach Cancer Pooling Project）"建立了全球患者級(jí)的數(shù)據(jù)聯(lián)盟，2024年更新版涵蓋了約1.3萬(wàn)胃癌病例和3.1萬(wàn)對(duì)照人群。研究發(fā)現(xiàn)吸煙史、重度飲酒（每日>4杯）、紅肉/加工肉攝入與胃癌呈正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和胃癌的顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)Meta分析也未發(fā)現(xiàn)肥胖與胃癌風(fēng)險(xiǎn)的顯著關(guān)聯(lián)。

EB病毒相關(guān)胃癌是一個(gè)獨(dú)特的分子亞型，占胃癌病例的2%-20%，通常預(yù)后較好。近期研究顯示，健康生活方式指數(shù)與胃癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，長(zhǎng)期隨訪研究驗(yàn)證了該結(jié)論。

其他因素與胃癌關(guān)聯(lián)的證據(jù)存在不一致性，例如膽汁反流、自身免疫性疾病、非酒精性脂肪肝、胃部手術(shù)史、長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑及阿司匹林等。

不可控風(fēng)險(xiǎn)因素主要為遺傳因素，10%的病例呈現(xiàn)家族聚集性。CDH1突變導(dǎo)致的遺傳性彌漫型胃癌終生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，建議該突變攜帶者行可降低風(fēng)險(xiǎn)的全胃切除術(shù)和/或強(qiáng)化內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。林奇綜合征、家族性腺瘤性息肉病、胃腺癌近端息肉病、李-佛美尼綜合征、黑斑息肉綜合征、幼年性息肉病綜合征、BRCA1/2基因突變均與胃癌發(fā)生相關(guān)。

早期胃癌的內(nèi)鏡治療

對(duì)于癌前病變及早期胃癌，內(nèi)鏡切除術(shù)已成為一種成熟技術(shù)。主要術(shù)式包括：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)。

對(duì)于早期胃癌，選擇內(nèi)鏡切除術(shù)或外科手術(shù)的關(guān)鍵依據(jù)在于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型研究對(duì)5000例接受胃切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)的早期胃癌患者進(jìn)行了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估，總結(jié)出無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的特征包括：分化良好且＜30mm的黏膜內(nèi)癌（不論是否伴潰瘍），無(wú)潰瘍病變，分化良好、無(wú)淋巴血管侵犯、黏膜下浸潤(rùn)深度＜500μm、直徑＜30mm的病變。這些發(fā)現(xiàn)為早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

日本胃癌協(xié)會(huì)最初推薦將內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)應(yīng)用于分化型、局限于黏膜層（T1a）、≤20 mm的早期胃癌。隨著預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征的研究數(shù)據(jù)不斷積累，該技術(shù)的適應(yīng)證已擴(kuò)展至：任意大小的無(wú)潰瘍、分化型早期胃癌，＜30mm的潰瘍性分化型早期胃癌，＜30mm伴淺表黏膜下浸潤(rùn)（SM1，浸潤(rùn)深度＜500μm）的分化型早期胃癌。

美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)于2019年發(fā)布了內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)臨床指南，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的絕對(duì)適應(yīng)證為：黏膜內(nèi)腺癌（伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變病灶），腸型，分化程度G1或G2，≤2cm，無(wú)潰瘍。指南同時(shí)列出了擴(kuò)展適應(yīng)證，包括：腺癌，腸型，G1/G2分化，任意大小，無(wú)潰瘍；腺癌，腸型，G1/G2分化，伴黏膜下淺層浸潤(rùn)（＜500μm）；腺癌，腸型，G1/G2分化，≤3cm，伴潰瘍；腺癌，彌漫型，G3/G4分化，≤2cm，無(wú)潰瘍。

手術(shù)治療

手術(shù)適應(yīng)證

可手術(shù)切除胃癌包括早期和局部進(jìn)展期病變。針對(duì)局部區(qū)域性病變，推薦對(duì)cT1b腫瘤行前哨手術(shù)聯(lián)合充分淋巴結(jié)清掃。對(duì)于≥cT2腫瘤或淋巴結(jié)陽(yáng)性病例，雖然前哨手術(shù)仍適用，但多模式綜合治療正日益普及，其被證實(shí)能改善預(yù)后。

不可切除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤浸潤(rùn)腸系膜根部；影像學(xué)高度可疑或活檢證實(shí)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；重要血管結(jié)構(gòu)（脾血管除外）受侵或包繞；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；腹膜播散（包含腹腔灌洗液陽(yáng)性）。歸類為T4b的腫瘤若可通過(guò)整塊切除實(shí)現(xiàn)R0切緣，仍可視為可切除。對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移負(fù)荷有限（腹膜癌指數(shù)＜10）的患者，可考慮減瘤手術(shù)，聯(lián)合或不聯(lián)合腹腔熱灌注化療，此類手術(shù)建議在有豐富經(jīng)驗(yàn)的大型醫(yī)療結(jié)構(gòu)開(kāi)展。

胃切除范圍

NCCN指南建議，在保證切緣陰性的前提下，可根據(jù)腫瘤位置選擇全胃切除、次全切除或近端胃切除術(shù)。

全胃切除術(shù)通常適用于近端病變、胃體部的大腫瘤、皮革胃、以及遺傳性癌癥綜合征的預(yù)防性切除。次全切除術(shù)通常用于胃下三分之一的病變，有助于改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量。既往研究顯示，對(duì)于遠(yuǎn)端腫瘤，全胃切除術(shù)未見(jiàn)明顯生存獲益。

近端胃切除術(shù)需切除胃上半部至三分之二的組織以及賁門，雖被認(rèn)為是早期近端胃癌全胃切除術(shù)的替代方案，但針對(duì)其技術(shù)細(xì)節(jié)及最佳胃殘余體積的研究仍有限，此外腫瘤學(xué)療效也尚存爭(zhēng)議。

指南建議早期胃癌（T1）的近端切緣至少為2cm。對(duì)于T2及以上分期的腫瘤，切緣要求因生長(zhǎng)模式而異：膨脹型腫瘤需至少3cm切緣，浸潤(rùn)型腫瘤則需至少5cm。切緣陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：pT3-4腫瘤、淋巴結(jié)陽(yáng)性、M1病變。切緣陽(yáng)性與五年總生存率較差顯著相關(guān)。

可切除胃腺癌的系統(tǒng)治療

系統(tǒng)治療聯(lián)合手術(shù)切除是優(yōu)化可切除胃癌患者生存的重要策略。SWOG/INT0116研究是一項(xiàng)具有里程碑意義的3期試驗(yàn)，證實(shí)了術(shù)后輔助放化療（5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣）相比單純手術(shù)可延長(zhǎng)中位總生存期（36個(gè)月vs 27個(gè)月）。輔助化療試驗(yàn)主要在亞洲人群中顯示出獲益，結(jié)果在非亞洲人群研究中未能復(fù)現(xiàn)。

大量臨床試驗(yàn)評(píng)估了圍手術(shù)期治療的效果，旨在清除微轉(zhuǎn)移灶、改善腫瘤相關(guān)癥狀、評(píng)估腫瘤生物學(xué)特性、實(shí)現(xiàn)降期等。UK MAGIC試驗(yàn)納入了503例以胃癌為主（74%）的患者，隨機(jī)分配至單純手術(shù)組或手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)化療組（ECF方案，表柔比星+順鉑+5-FU）。結(jié)果顯示，圍手術(shù)期治療組較單純手術(shù)組在無(wú)進(jìn)展生存期和五年生存率方面均顯著改善。

隨后的FLOT4-AIO II/III期試驗(yàn)進(jìn)一步表明，在716例可切除胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者中，圍手術(shù)期FLOT方案（多西他賽+奧沙利鉑+ 5-FU+亞葉酸鈣）較ECF方案更能改善患者生存，在病理完全緩解率和中位總生存期方面均展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但也存在3-4級(jí)毒性問(wèn)題，包括腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、感染和神經(jīng)病變等。因嚴(yán)重副作用，僅50%患者完成輔助治療。

圍手術(shù)期化療聯(lián)合免疫治療

為了探索化療以外藥物在圍手術(shù)期治療中的價(jià)值，一系列研究評(píng)估了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合圍手術(shù)期化療的作用。

ATTRACTION-5研究評(píng)估了PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療的輔助治療效果，無(wú)復(fù)發(fā)生存期未顯示獲益。全球3期KEYNOTE 585試驗(yàn)比較了帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類化療與安慰劑聯(lián)合化療的圍手術(shù)期治療方案，無(wú)事件生存期數(shù)值上有所提升，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而，全球3期MATTERHORN研究在采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案的圍手術(shù)期治療較FLOT聯(lián)合安慰劑顯示出無(wú)事件生存期和總生存期的雙重獲益。

放療在可切除胃癌中的作用有限

SWOG/INT 0116研究顯示輔助放化療可延長(zhǎng)中位總生存期，但后續(xù)研究表明在化療方案中加入放療并未帶來(lái)額外獲益。

ARTIST試驗(yàn)對(duì)比了卡培他濱聯(lián)合順鉑序貫放療后再行兩周期化療的方案與單純化療方案，結(jié)果顯示放療組未能延長(zhǎng)無(wú)病生存期，亞組分析提示淋巴結(jié)陽(yáng)性患者可能獲益。但后續(xù)的ARTIST 2試驗(yàn)在術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性胃癌患者中比較同步放化療與兩種化療方案，顯示放療未能改善總生存期或無(wú)進(jìn)展生存期。

CRITICS與TOPGEAR試驗(yàn)分別顯示，在輔助治療或新輔助治療中加入放療均未提升總生存期，甚至CRITICS研究顯示輔助化療的五年總生存率優(yōu)于放化療。

這些陰性結(jié)果凸顯了優(yōu)化系統(tǒng)治療方案對(duì)可切除胃癌的重要性。近期的ESOPEC試驗(yàn)也顯示，在可切除胃食管結(jié)合部腺癌治療中，圍手術(shù)期FLOT方案三藥化療相較于新輔助放化療更具優(yōu)勢(shì)。

晚期胃腺癌的系統(tǒng)治療

晚期不可切除胃及胃食管結(jié)合部腺癌的治療進(jìn)展，主要得益于HER2、PD-L1及Claudin 18.2等腫瘤特異性靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。此外，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷、EB病毒相關(guān)、表皮生長(zhǎng)因子受體擴(kuò)增、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶融合、B-Raf原癌基因突變、受體酪氨酸激酶融合等少見(jiàn)亞型，均可通過(guò)靶向治療進(jìn)行有效干預(yù)。

HER2靶向治療

約20%-30%的胃及胃食管結(jié)合部腺癌存在HER2/ERBB2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增。3期ToGA試驗(yàn)證實(shí)，在HER2過(guò)表達(dá)患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶/順鉑雙藥化療相比單純化療可顯著延長(zhǎng)中位總生存期。但后續(xù)試驗(yàn)中加用其他HER2靶向藥物（如帕妥珠單抗、T-DM1及拉帕替尼）未顯示獲益。

3期KEYNOTE 811試驗(yàn)取得了成功：在PD-L1陽(yáng)性胃癌一線治療中，化療+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗方案相比化療+曲妥珠單抗+安慰劑，顯著延長(zhǎng)了中位無(wú)進(jìn)展生存期與中位總生存期。

既往研究中，胃癌曲妥珠單抗治療后抗HER2治療的療效欠佳，部分原因在于治療后HER2過(guò)表達(dá)丟失（達(dá)35%）。

DESTINY Gastric01是一項(xiàng)在東亞開(kāi)展的2期試驗(yàn)，評(píng)估了德曲妥珠單抗對(duì)比化療在HER2陽(yáng)性胃癌三線及以上治療中的療效，結(jié)果顯示德曲妥珠單抗顯著提高了客觀緩解率（42.0% vs 12.5%），并延長(zhǎng)了中位總生存期（12.5個(gè)月 vs 8.9個(gè)月）。單臂2期研究DESTINY Gastric02評(píng)估了曲妥珠單抗一線治療后使用德曲妥珠單抗的療效，客觀緩解率達(dá)42%，中位總生存期為12.1個(gè)月。

PD-L1與免疫檢查點(diǎn)抑制

隨著CTLA-4、PD-1及PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在其他癌種中取得成功，學(xué)界對(duì)它們?cè)谖赶侔┲械寞熜б伯a(chǎn)生了濃厚興趣。在PD-1抑制劑單藥治療和后線治療試驗(yàn)中，客觀緩解率為10%-15%，未顯示明確生存獲益。

當(dāng)在一線治療中聯(lián)合氟尿嘧啶類/鉑類雙藥時(shí)，獲益更為顯著。CheckMate 649、KEYNOTE 859和RATIONALE 305三項(xiàng)3期試驗(yàn)證實(shí)，PD-1抑制劑聯(lián)合雙藥化療在一線治療中可帶來(lái)具有臨床意義的獲益。CheckMate 649研究的四年隨訪數(shù)據(jù)顯示，總體人群具有總生存期獲益，PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分越高，獲益越顯著。

美國(guó)FDA最初批準(zhǔn)時(shí)，對(duì)PD-1抑制劑的使用未設(shè)定PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分閾值限制。2024年9月，F(xiàn)DA重新評(píng)估了納武利尤單抗、帕博利珠單抗及替雷利珠單抗聯(lián)合一線化療時(shí)PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分的界值標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)審閱亞組分析數(shù)據(jù)后，委員會(huì)以10票贊成、2票反對(duì)、1票棄權(quán)的表決結(jié)果，不推薦晚期HER2陰性、PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分＜1、微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃腺癌患者在一線治療中使用PD-1抑制劑。

Claudin 18.2

Claudin 18.2是一種緊密連接蛋白，作為胃腺癌特異性生物標(biāo)志物，在20%-30%的病例中過(guò)表達(dá)。佐妥昔單抗是首個(gè)靶向CLDN18.2的單克隆抗體。2期MONO與FAST研究顯示良好療效，進(jìn)而推動(dòng)了兩項(xiàng)全球3期試驗(yàn)SPOTLIGHT和GLOW的開(kāi)展。

這兩項(xiàng)試驗(yàn)在高表達(dá)CLDN18.2的胃腺癌中（免疫組化2/3+，≥75%腫瘤細(xì)胞表達(dá)），比較了佐妥昔單抗聯(lián)合氟尿嘧啶/鉑類化療與單純化療的療效。SPOTLIGHT試驗(yàn)主要在非亞洲人群中評(píng)估佐妥昔單抗聯(lián)合5-FU、亞葉酸鈣及奧沙利鉑方案；GLOW試驗(yàn)則主要在亞洲人群中評(píng)估佐妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑方案。兩項(xiàng)研究均證實(shí)，化療聯(lián)合佐妥昔單抗較單純化療顯著延長(zhǎng)中位總生存期，并因此獲批。

新興治療方法

多項(xiàng)針對(duì)特定生物標(biāo)志物的靶向療法正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

FGFR2b

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體（FGF/FGFR）通路在腫瘤生長(zhǎng)中起關(guān)鍵作用。2期FIGHT試驗(yàn)納入155例患者，評(píng)估FGFR2b過(guò)表達(dá)的胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者一線治療使用貝瑪妥珠單抗（靶向FGFR2b的單克隆抗體）聯(lián)合化療對(duì)比單純化療的療效。結(jié)果顯示，貝瑪妥珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案較單純化療顯著延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期與中位總生存期，其中FGFR2b高表達(dá)（＞10%腫瘤細(xì)胞）的患者獲益最為顯著。

盡管2期試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，但3期FORTITUDE 101試驗(yàn)經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間隨訪后顯示，貝瑪妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療未達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總生存期獲益。目前正在進(jìn)行的3期FORTITUDE 102試驗(yàn)旨在比較貝瑪妥珠單抗+納武利尤單抗+化療方案與納武利尤單抗+化療方案的療效，結(jié)果值得期待。

Dickkopf-1

Dickkopf-1通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤血管生成、增殖及轉(zhuǎn)移。2期DisTinGuish試驗(yàn)的A部分評(píng)估了DKN-01（針對(duì)Dickkopf-1的單克隆抗體）聯(lián)合替雷利珠單抗及雙藥化療在胃腺癌一線治療中的療效，結(jié)果顯示客觀緩解率達(dá)73%，疾病控制率達(dá)95%。其中，Dickkopf-1高表達(dá)患者的客觀緩解率達(dá)90%，低表達(dá)患者為67%。該試驗(yàn)的C部分已完成170例患者入組，比較化療聯(lián)合替雷利珠單抗加或不加DKN-01的療效，結(jié)果即將公布。

TIGIT

TIGIT是表達(dá)于T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)分子，在胃腺癌等多種腫瘤中過(guò)表達(dá)。正在進(jìn)行的EDGE-gastric試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)顯示，抗TIGIT抗體多姆伐利單抗聯(lián)合PD-1抑制劑賽帕利單抗及雙藥化療的客觀緩解率達(dá)59%，其中PD-L1高表達(dá)的患者客觀緩解率顯著高于低表達(dá)（80% vs 46%）。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為75%，PD-L1高表達(dá)亞組同樣具有優(yōu)勢(shì)（93% vs 66%）。

目前3期STAR-221試驗(yàn)正在比較多姆伐利單抗+賽帕利單抗+化療方案與納武利尤單抗+化療方案在晚期胃及胃食管結(jié)合部腺癌一線治療中的療效。

未來(lái)研究方向

• 對(duì)于分化良好的T1b期胃癌患者，哪些組織病理學(xué)特征可預(yù)測(cè)根治性內(nèi)鏡切除術(shù)的適用性？

• 在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的胃癌患者中，若新輔助治療效果顯著，手術(shù)如何發(fā)揮最佳作用？

• 對(duì)于存在多種可干預(yù)生物標(biāo)志物的患者，應(yīng)如何制定靶向治療的最佳序貫或聯(lián)合策略？

文章整理自：BMJ 2025;391:bmj-2024-081304