2025年12月6日，康奈爾大學(xué)Alex C. Kwan在Cell發(fā)表：Psilocybin triggers an activity-dependent rewiring of large-scale cortical networks，揭示了致幻劑裸蓋菇素觸發(fā)大規(guī)模皮層網(wǎng)絡(luò)的活動依賴性重構(gòu)。

裸蓋菇素（賽洛西濱）在治療精神疾病方面展現(xiàn)出廣闊前景。單次給予裸蓋菇素即可誘導(dǎo)小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層錐體神經(jīng)元樹突棘的結(jié)構(gòu)重塑。這些樹突棘會接受來自突觸前神經(jīng)元的支配，但這些輸入的來源尚未明確。在此，利用單突觸狂犬病毒示蹤技術(shù)繪制了投射至前額葉皮層錐體神經(jīng)元的全腦輸入分布圖譜。作者發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素對神經(jīng)連接的影響具有網(wǎng)絡(luò)特異性：它增強(qiáng)了來自感知區(qū)域和內(nèi)側(cè)腦區(qū)（相當(dāng)于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的同源區(qū)域）向皮層下靶區(qū)的信息傳遞通路，同時削弱了參與皮層-皮層反復(fù)環(huán)路的輸入連接。本研究揭示了裸蓋菇素對大規(guī)模皮層網(wǎng)絡(luò)連接性的調(diào)控作用，并表明通過調(diào)節(jié)神經(jīng)活動可有效塑造由致幻劑引發(fā)的神經(jīng)可塑性。

圖一 全腦追蹤藥物誘發(fā)的單突觸輸入差異

作者利用一種改造過的狂犬病毒結(jié)合特定的輔助病毒，在小鼠大腦中精確追蹤了投射到背內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)輸入。這種方法只標(biāo)記與目標(biāo)神經(jīng)元直接形成突觸連接的上游神經(jīng)元。實驗中，先在特定類型錐體神經(jīng)元中表達(dá)病毒所需的受體和輔助蛋白再給予裸蓋菇素（1 mg/kg）或生理鹽水，24小時后注射狂犬病毒，確保所標(biāo)記的連接反映的是藥物引起的改變。

結(jié)果：

裸蓋菇素能特異性重塑大腦網(wǎng)絡(luò)連接，增強(qiáng)來自感知和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)同源區(qū)域?qū)ζ酉陆Y(jié)構(gòu)的輸入，同時削弱皮層內(nèi)部反復(fù)環(huán)路的連接。這種重構(gòu)依賴于藥物誘發(fā)的神經(jīng)活動：若在給藥時抑制某一上游腦區(qū)的活動，重連就不會發(fā)生。裸蓋菇素選擇性重塑小鼠前額葉PT神經(jīng)元的輸入：增強(qiáng)來自感知和內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)（如體感皮層、丘腦、后扣帶皮層）的連接，削弱來自外側(cè)前額葉、海馬和杏仁核等區(qū)域的輸入。這種活動依賴的、網(wǎng)絡(luò)特異性重構(gòu)強(qiáng)化自下而上信息流，抑制內(nèi)部反復(fù)環(huán)路，可能介導(dǎo)其抗抑郁等治療效應(yīng)。

圖二 裸蓋菇素對兩類主要錐體神經(jīng)元的輸入具有相反作用

裸蓋菇素對大腦前額葉中兩類主要的錐體神經(jīng)元PT和IT神經(jīng)元產(chǎn)生了截然相反的影響。PT神經(jīng)元主要向丘腦、腦干等皮層下區(qū)域發(fā)送信號，而IT神經(jīng)元則主要在大腦皮層內(nèi)部（包括左右半球）進(jìn)行溝通。

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結(jié)果：

研究發(fā)現(xiàn)，在給予裸蓋菇素后，PT神經(jīng)元接收了更多來自感覺、視覺和內(nèi)側(cè)腦區(qū)（如后扣帶回）的輸入，但減少了來自情緒相關(guān)區(qū)域（如杏仁核、海馬和外側(cè)前額葉）的連接；而IT神經(jīng)元的情況正好相反：它們減少了來自感覺運(yùn)動區(qū)的輸入，反而增強(qiáng)了與外側(cè)和腹內(nèi)側(cè)前額葉等高級調(diào)控區(qū)域的聯(lián)系。全腦分析顯示，對于大多數(shù)腦區(qū)，如果它對PT神經(jīng)元的輸入變強(qiáng)，對IT神經(jīng)元的輸入就變?nèi)酰粗嗳?，兩者變化高度?fù)相關(guān)。這說明裸蓋菇素不是簡單地打開或關(guān)閉大腦連接，而是精密地重新分配信息流：一邊加強(qiáng)感知與皮層下通路（可能促進(jìn)對外界的新鮮感知），一邊調(diào)整皮層內(nèi)部的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（可能削弱固有的負(fù)面思維循環(huán)）。這種雙向、對立的神經(jīng)環(huán)路重塑，可能是裸蓋菇素快速改善抑郁等精神癥狀的關(guān)鍵機(jī)制。

圖三 裸蓋菇素給藥后，RSP對內(nèi)側(cè)前額葉PT Fezf2神經(jīng)元的輸入顯著增強(qiáng)

作者發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素能夠增強(qiáng)后扣帶皮層（RSP）對內(nèi)側(cè)前額葉PT神經(jīng)元的輸入。

結(jié)果：

通過雙光子成像技術(shù)，觀察到給藥后第1天和第3天，RSP向這些神經(jīng)元的軸突終末密度顯著增加。進(jìn)一步使用光遺傳學(xué)結(jié)合電生理記錄方法驗證了這種結(jié)構(gòu)變化伴隨著功能上的增強(qiáng)：裸蓋菇素處理后，來自RSP的興奮性突觸電流在PT神經(jīng)元中顯著增強(qiáng)，并且這種效應(yīng)具有細(xì)胞類型特異性即主要影響PT神經(jīng)元而非其他類型的錐體神經(jīng)元。此外，實驗還表明這種增強(qiáng)可能是因為突觸前遞質(zhì)釋放概率增加?？偟膩碚f，裸蓋菇素不僅增加了RSP到PT神經(jīng)元的物理連接，還增強(qiáng)了這條路徑的功能連接，這可能是其改變意識狀態(tài)和情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵機(jī)制之一。這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于裸蓋菇素如何具體作用于大腦網(wǎng)絡(luò)的新見解。

圖四 化學(xué)遺傳抑制RSP可阻斷裸蓋菇素誘導(dǎo)的神經(jīng)環(huán)路重塑

作者用化學(xué)遺傳技術(shù)在裸蓋菇素起效時關(guān)閉小鼠RSP的神經(jīng)活動，發(fā)現(xiàn)原本被藥物增強(qiáng)的RSP→前額葉PT神經(jīng)元連接不再增強(qiáng)，說明這種重塑依賴于RSP自身的活動。而其他腦區(qū)的輸入變化不受影響，表明裸蓋菇素對不同通路的調(diào)節(jié)是局部且活動依賴的，只有活躍的上游區(qū)域才能被強(qiáng)化。這證明，裸蓋菇素并非被動改變結(jié)構(gòu)，而是通過神經(jīng)活動動態(tài)雕刻特定環(huán)路。

綜上所述，裸蓋菇素通過活動依賴的可塑性重塑大腦網(wǎng)絡(luò)，包括削弱皮層內(nèi)反復(fù)環(huán)路，這可能正是其治療作用的基礎(chǔ)。該發(fā)現(xiàn)為理解致幻劑快速抗抑郁、抗焦慮的機(jī)制提供了關(guān)鍵基礎(chǔ)，并支持將調(diào)控特定神經(jīng)活動模式作為未來精神疾病治療的新策略。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.009

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