雖然非哺乳動(dòng)物胚胎通常依賴于空間預(yù)模式，但哺乳動(dòng)物的發(fā)育長(zhǎng)期以來一直被認(rèn)為是從等效的卵裂球開始的。然而，新出現(xiàn)的證據(jù)挑戰(zhàn)了這一點(diǎn)。

2025年12月3日，加州理工學(xué)院MagdalenaZernicka-Goetz團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為“Fertilization triggers early proteomic symmetry breaking in mammalian embryos”的研究論文，該研究使用多重和無標(biāo)記的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)，鑒定了超過300種不對(duì)稱豐富的蛋白質(zhì)-許多參與蛋白質(zhì)降解和運(yùn)輸-將小鼠2細(xì)胞階段的卵裂球分成兩個(gè)不同的簇，稱之為α和β。這些蛋白質(zhì)組不對(duì)稱早在受精卵階段就可以檢測(cè)到，在4細(xì)胞階段加強(qiáng)，并與精子進(jìn)入位點(diǎn)相關(guān)，暗示受精是一個(gè)對(duì)稱性破壞事件。

將2細(xì)胞階段的胚胎分成兩半表明β卵裂球比α卵裂球具有更大的發(fā)育潛力。在人類2細(xì)胞胚胎中發(fā)現(xiàn)的類似聚類和蛋白質(zhì)富集模式表明，這種早期不對(duì)稱可能是保守的。這些發(fā)現(xiàn)揭示了哺乳動(dòng)物胚胎受精引發(fā)的先前未被認(rèn)識(shí)的蛋白質(zhì)組學(xué)預(yù)模式，對(duì)理解全能性和早期譜系偏見具有重要意義。

在哺乳動(dòng)物中，受精卵經(jīng)歷一系列的卵裂分裂，產(chǎn)生胚胎細(xì)胞和胚胎外細(xì)胞類型。兩個(gè)連續(xù)的命運(yùn)決定對(duì)囊胚的形成至關(guān)重要：第一個(gè)決定將外層細(xì)胞從內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）中分離出來，后者分化為滋養(yǎng)外胚層（TE），而第二個(gè)決定將內(nèi)胚層再細(xì)分為外胚層和原始內(nèi)胚層。

幾十年來，人們一直認(rèn)為所有的卵裂球在發(fā)育上都是相同的，因此，至少在16個(gè)細(xì)胞階段之前，所有的卵裂球都具有相同的分化能力。此后，這種觀點(diǎn)不斷演變。越來越多的證據(jù)表明，早在公開的譜系承諾之前，卵裂球的全能性就逐漸而不平等地喪失了。在小鼠中，譜系追蹤顯示，2細(xì)胞胚胎的姐妹卵裂球?qū)ε咛ズ团咛ネ庾V系的貢獻(xiàn)不相等。此外，將2細(xì)胞胚胎分裂成同卵的“半胚胎”表明，雖然一個(gè)卵裂球可以產(chǎn)生可存活的胚胎，但另一個(gè)通常不能。

類似的不對(duì)稱在人類中也可見：體細(xì)胞突變的克隆分析推斷跨組織的譜系表明，早期卵裂球?qū)ε咛ズ吞ケP的貢獻(xiàn)不均勻。人類胚胎的直接譜系追蹤進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)，表明大多數(shù)外胚層通常只產(chǎn)生于2細(xì)胞卵裂球中的一個(gè)，而兩個(gè)卵裂球都有助于胚胎外組織。盡管有這些見解，這種早期不對(duì)稱的分子基礎(chǔ)仍然難以捉摸。

文章模式圖（圖源自Cell）

在像果蠅這樣的物種中，對(duì)稱性破壞是由不對(duì)稱的mRNA定位驅(qū)動(dòng)的，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分布不均和細(xì)胞命運(yùn)分化。在哺乳動(dòng)物中，單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示了卵裂球之間的轉(zhuǎn)錄水平差異，包括2細(xì)胞階段的非編碼RNA LincGET和4細(xì)胞階段的Sox21。然而，這種RNA水平的不對(duì)稱并不是在整個(gè)胚胎中一致觀察到的，轉(zhuǎn)錄物豐度并不總是與組織或發(fā)育過程中的蛋白質(zhì)水平相關(guān)。

哺乳動(dòng)物胚胎單個(gè)卵裂球之間是否存在蛋白質(zhì)組學(xué)差異仍是未知的。在其他模型中，如非洲爪蟾，單細(xì)胞質(zhì)譜（MS）揭示了胚胎內(nèi)早期卵裂球之間的蛋白質(zhì)組學(xué)不對(duì)稱，類似的方法已被用于描繪人類卵母細(xì)胞。然而，在小鼠中，蛋白質(zhì)組學(xué)研究迄今為止依賴于大量質(zhì)譜，這模糊了細(xì)胞間的異質(zhì)性。

該研究使用單細(xì)胞和無標(biāo)記質(zhì)譜來檢測(cè)小鼠和人類胚胎中單個(gè)卵裂球之間的蛋白質(zhì)組學(xué)差異。研究人員早在受精卵和2細(xì)胞階段就發(fā)現(xiàn)了驚人的蛋白質(zhì)組不對(duì)稱，揭示了卵裂球的兩種可復(fù)制的蛋白質(zhì)組狀態(tài)，研究人員將其命名為α和β，以區(qū)分同一胚胎中的姐妹細(xì)胞。重要的是，這些早期蛋白質(zhì)組差異預(yù)測(cè)了卵裂球的發(fā)育潛力，并與受精過程中精子進(jìn)入的位置相關(guān)。該研究結(jié)果為小鼠和人類早期胚胎提供了一個(gè)單卵裂球全蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集，揭示了以前未被識(shí)別的由受精觸發(fā)的蛋白質(zhì)組預(yù)模式。這種預(yù)模式與發(fā)育潛力的差異有關(guān)，為對(duì)稱破壞、細(xì)胞命運(yùn)偏差和全能性喪失的分子起源提供了見解。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01255-3