雖然非哺乳動物胚胎通常依賴于空間預模式，但哺乳動物的發(fā)育長期以來一直被認為是從等效的卵裂球開始的。然而，新出現(xiàn)的證據(jù)挑戰(zhàn)了這一點。

2025年12月3日，加州理工學院MagdalenaZernicka-Goetz團隊在Cell在線發(fā)表題為“Fertilization triggers early proteomic symmetry breaking in mammalian embryos”的研究論文，該研究使用多重和無標記的單細胞蛋白質(zhì)組學，鑒定了超過300種不對稱豐富的蛋白質(zhì)-許多參與蛋白質(zhì)降解和運輸-將小鼠2細胞階段的卵裂球分成兩個不同的簇，稱之為α和β。這些蛋白質(zhì)組不對稱早在受精卵階段就可以檢測到，在4細胞階段加強，并與精子進入位點相關，暗示受精是一個對稱性破壞事件。

將2細胞階段的胚胎分成兩半表明β卵裂球比α卵裂球具有更大的發(fā)育潛力。在人類2細胞胚胎中發(fā)現(xiàn)的類似聚類和蛋白質(zhì)富集模式表明，這種早期不對稱可能是保守的。這些發(fā)現(xiàn)揭示了哺乳動物胚胎受精引發(fā)的先前未被認識的蛋白質(zhì)組學預模式，對理解全能性和早期譜系偏見具有重要意義。

在哺乳動物中，受精卵經(jīng)歷一系列的卵裂分裂，產(chǎn)生胚胎細胞和胚胎外細胞類型。兩個連續(xù)的命運決定對囊胚的形成至關重要：第一個決定將外層細胞從內(nèi)細胞團（ICM）中分離出來，后者分化為滋養(yǎng)外胚層（TE），而第二個決定將內(nèi)胚層再細分為外胚層和原始內(nèi)胚層。

幾十年來，人們一直認為所有的卵裂球在發(fā)育上都是相同的，因此，至少在16個細胞階段之前，所有的卵裂球都具有相同的分化能力。此后，這種觀點不斷演變。越來越多的證據(jù)表明，早在公開的譜系承諾之前，卵裂球的全能性就逐漸而不平等地喪失了。在小鼠中，譜系追蹤顯示，2細胞胚胎的姐妹卵裂球?qū)ε咛ズ团咛ネ庾V系的貢獻不相等。此外，將2細胞胚胎分裂成同卵的“半胚胎”表明，雖然一個卵裂球可以產(chǎn)生可存活的胚胎，但另一個通常不能。

類似的不對稱在人類中也可見：體細胞突變的克隆分析推斷跨組織的譜系表明，早期卵裂球?qū)ε咛ズ吞ケP的貢獻不均勻。人類胚胎的直接譜系追蹤進一步支持了這一點，表明大多數(shù)外胚層通常只產(chǎn)生于2細胞卵裂球中的一個，而兩個卵裂球都有助于胚胎外組織。盡管有這些見解，這種早期不對稱的分子基礎仍然難以捉摸。

文章模式圖（圖源自Cell）

在像果蠅這樣的物種中，對稱性破壞是由不對稱的mRNA定位驅(qū)動的，導致蛋白質(zhì)分布不均和細胞命運分化。在哺乳動物中，單細胞RNA測序揭示了卵裂球之間的轉(zhuǎn)錄水平差異，包括2細胞階段的非編碼RNA LincGET和4細胞階段的Sox21。然而，這種RNA水平的不對稱并不是在整個胚胎中一致觀察到的，轉(zhuǎn)錄物豐度并不總是與組織或發(fā)育過程中的蛋白質(zhì)水平相關。

哺乳動物胚胎單個卵裂球之間是否存在蛋白質(zhì)組學差異仍是未知的。在其他模型中，如非洲爪蟾，單細胞質(zhì)譜（MS）揭示了胚胎內(nèi)早期卵裂球之間的蛋白質(zhì)組學不對稱，類似的方法已被用于描繪人類卵母細胞。然而，在小鼠中，蛋白質(zhì)組學研究迄今為止依賴于大量質(zhì)譜，這模糊了細胞間的異質(zhì)性。

該研究使用單細胞和無標記質(zhì)譜來檢測小鼠和人類胚胎中單個卵裂球之間的蛋白質(zhì)組學差異。研究人員早在受精卵和2細胞階段就發(fā)現(xiàn)了驚人的蛋白質(zhì)組不對稱，揭示了卵裂球的兩種可復制的蛋白質(zhì)組狀態(tài)，研究人員將其命名為α和β，以區(qū)分同一胚胎中的姐妹細胞。重要的是，這些早期蛋白質(zhì)組差異預測了卵裂球的發(fā)育潛力，并與受精過程中精子進入的位置相關。該研究結(jié)果為小鼠和人類早期胚胎提供了一個單卵裂球全蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集，揭示了以前未被識別的由受精觸發(fā)的蛋白質(zhì)組預模式。這種預模式與發(fā)育潛力的差異有關，為對稱破壞、細胞命運偏差和全能性喪失的分子起源提供了見解。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01255-3