經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的嘗試，麻省理工學(xué)院（MIT）的化學(xué)家們終于成功在實(shí)驗(yàn)室中人工合成了一個(gè)曾被視為“幾乎不可能完成”的抗癌分子——verticillin A。這種最初從真菌中分離出的天然化合物，因其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和潛在的強(qiáng)大抗癌活性，自1970年被發(fā)現(xiàn)以來，一直令全球化學(xué)界既著迷又頭疼。如今，這項(xiàng)突破不僅解開了50年的合成難題，還為開發(fā)治療罕見兒童腦瘤的新藥打開了大門。

Verticillin A的難點(diǎn)在于其極其“嬌氣”的化學(xué)結(jié)構(gòu)：它由兩個(gè)完全相同的復(fù)雜片段組成，整體包含10個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)和8個(gè)手性中心（即碳原子上連接的四個(gè)基團(tuán)必須以特定空間方向排列）。更棘手的是，它比此前已能合成的類似物多出兩個(gè)氧原子——看似微小的差別，卻讓整個(gè)分子變得異常敏感，稍有不慎就會(huì)在反應(yīng)中斷裂或失活?！澳莾蓚€(gè)氧原子極大地壓縮了我們進(jìn)行化學(xué)操作的窗口，”MIT化學(xué)教授Mohammad Movassaghi解釋道，“即使我們過去十年方法進(jìn)步很多，它依然頑固地拒絕被馴服。”

研究團(tuán)隊(duì)最終通過徹底重構(gòu)合成路線才取得成功。他們不再像以往那樣在最后階段才拼接關(guān)鍵部分，而是提前引入含硫功能團(tuán)并加以保護(hù)，像搭積木一樣精確控制每一步的立體化學(xué)走向。整個(gè)過程從一種氨基酸衍生物出發(fā)，歷經(jīng)16步精密反應(yīng)，最終得到目標(biāo)分子。更重要的是，這一路線還允許他們輕松制造多種衍生物，用于后續(xù)藥物優(yōu)化。

初步測試令人振奮：在丹娜-法伯癌癥研究所的合作實(shí)驗(yàn)中，一種經(jīng)修飾的verticillin A衍生物對(duì)彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）——一種幾乎無法治愈的兒童腦癌——表現(xiàn)出強(qiáng)效殺傷作用。這類腫瘤通常位于腦干，手術(shù)難以觸及，且對(duì)放化療高度耐藥，患兒平均生存期不足一年。研究發(fā)現(xiàn)，該化合物特別擅長殺死那些高表達(dá)EZHIP蛋白的DMG細(xì)胞，而EZHIP正是近年來確認(rèn)的關(guān)鍵致癌因子。機(jī)制上，這些衍生物似乎通過增強(qiáng)DNA甲基化，觸發(fā)癌細(xì)胞“程序性自殺”。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正深入驗(yàn)證其作用機(jī)制，并計(jì)劃開展動(dòng)物模型試驗(yàn)。雖然距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走，但這次合成成功意味著科學(xué)家終于擁有了穩(wěn)定、可量產(chǎn)的原料，不再依賴稀少的天然真菌提取物?！疤烊划a(chǎn)物本身未必是最優(yōu)藥物，”Movassaghi說，“但它的合成，是我們通往更好藥物的起點(diǎn)?！?/p>

這項(xiàng)成果不僅是一次技術(shù)勝利，更彰顯了基礎(chǔ)化學(xué)在現(xiàn)代藥物研發(fā)中的核心價(jià)值——有時(shí)候，治愈絕癥的第一步，就是學(xué)會(huì)如何親手造出那個(gè)“不可能”的分子。

參考資料：DOI：10.1021/jacs.5c16112