Claudin18.2開(kāi)辟胃癌治療新路徑，推動(dòng)靶向治療精準(zhǔn)化進(jìn)程

胃癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率均位居前列的消化道惡性腫瘤，在東亞地區(qū)疾病負(fù)擔(dān)尤為沉重[1]。由于胃癌早期癥狀較為隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期階段，導(dǎo)致預(yù)后不佳。近年來(lái)，隨著腫瘤分子分型技術(shù)的持續(xù)突破以及精準(zhǔn)檢測(cè)手段的不斷完善，基于生物標(biāo)志物的靶向治療策略為胃癌的治療格局帶來(lái)了深刻變革。在此背景下，Claudin18.2（CLDN18.2）作為一種新興且具有高度特異性的治療靶點(diǎn)，因其靶向藥物在臨床研究中展現(xiàn)的顯著療效而備受關(guān)注[2]，為CLDN18.2陽(yáng)性的胃癌患者提供了新的治療選擇。然而，盡管目前胃癌的治療靶點(diǎn)不斷更新，但不同生物標(biāo)志物的表達(dá)重疊關(guān)系及其潛在生物學(xué)關(guān)聯(lián)尚未完全明確，這在一定程度上限制了綜合性精準(zhǔn)治療策略的進(jìn)一步優(yōu)化與完善。因此，開(kāi)展基于胃癌關(guān)鍵生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)性研究具有重要的臨床研究?jī)r(jià)值。

The American Journal of Surgical Pathology上發(fā)表了一項(xiàng)具有重要臨床意義的回顧性研究[3]。該研究對(duì)胃及胃食管交界處腺癌中CLDN18.2的表達(dá)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，并進(jìn)一步分析其與臨床病理特征及其他生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)。此外，研究還對(duì)不同組織學(xué)形態(tài)下CLDN18.2表達(dá)的異質(zhì)性展開(kāi)了系統(tǒng)性分析。本文特對(duì)該研究的核心發(fā)現(xiàn)進(jìn)行提煉與解讀，以供讀者參考。

研究設(shè)計(jì)

在研究設(shè)計(jì)方面，該研究納入了145例經(jīng)病理確診的胃及胃食管交界處腺癌患者。所有病例均接受系統(tǒng)的組織學(xué)復(fù)核及免疫組化檢測(cè)，包括人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、程序性死亡配體-1（PD-L1）狀態(tài)及錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)評(píng)估，并按照既往臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（≥75%的腫瘤細(xì)胞呈中度至強(qiáng)染色）對(duì)CLDN18.2進(jìn)行陽(yáng)性判讀。該研究系統(tǒng)評(píng)估了CLDN18.2、HER2、PD-L1、MMR的表達(dá)分布、共表達(dá)模式以及CLDN18.2的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，以評(píng)估CLDN18.2作為胃癌治療靶點(diǎn)的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

圖1. 正常胃黏膜與胃食管交界處腺癌組織中CLDN18.2表達(dá)強(qiáng)度對(duì)比

研究結(jié)果

研究顯示，在納入的全部145例病例中，共有70例（48%）病例呈CLDN18.2陽(yáng)性。在單因素分析中，CLDN18.2陽(yáng)性在具有印戒細(xì)胞特征的腫瘤中更為常見(jiàn)（61% vs 43%，OR=2.14，95%CI: 1.05–4.48，P=0.0391）。在多因素分析中，CLDN18.2陽(yáng)性仍與印戒細(xì)胞特征顯著相關(guān)（OR=6.21，95%CI: 1.59–27.81，P=0.0113）。進(jìn)一步對(duì)各組織學(xué)成分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示CLDN18.2陽(yáng)性率在印戒細(xì)胞成分中更高（61%），而在管狀/乳頭狀成分中為45%，在低分化非印戒細(xì)胞成分中為51%，但此差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.1919）。此外，CLDN18.2狀態(tài)與其他臨床病理指標(biāo)、HER2、PD-L1或MMR狀態(tài)之間未觀察到顯著相關(guān)性。

同時(shí)，共有120例（83%）病例至少具備以下生物標(biāo)志物中的一種：HER2陽(yáng)性、PD-L1 CPS≥1以及錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）。將CLDN18.2納入生物標(biāo)志物譜進(jìn)行評(píng)估后，至少具備一種可靶向治療標(biāo)志物的病例數(shù)提升至133例（92%）。值得關(guān)注的是，在25例三陰性（即HER2陰性、PD-L1陰性、MMR正常）的腫瘤病例中，CLDN18.2呈現(xiàn)陽(yáng)性的比例達(dá)52%，其中轉(zhuǎn)移性病例中CLDN18.2陽(yáng)性率為50%，這一結(jié)果提示CLDN18.2有望為此類患者拓展新的治療選擇。

圖2. 不同PD-L1 CPS閾值下胃癌生物標(biāo)志物陽(yáng)性分布特征

在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性方面，72%的病例呈現(xiàn)CLDN18.2“無(wú)染色”（<10%腫瘤細(xì)胞染色）或“彌漫染色”（≥90%腫瘤細(xì)胞染色）的均一性表達(dá)模式。在70例CLDN18.2陽(yáng)性病例中，59例（84%）病例呈均一性陽(yáng)性。然而，仍有少部分病例（28%）呈異質(zhì)性表達(dá)，提示樣本取材可能導(dǎo)致分類偏差的風(fēng)險(xiǎn)。

圖3. 胃及胃食管交界處腺癌中CLDN18.2表達(dá)的雙峰分布模式

此外，CLDN18.2的異質(zhì)性表達(dá)亦可見(jiàn)于具有混合組織學(xué)表型的病例中。其異質(zhì)性表達(dá)主要呈現(xiàn)兩種形式：其一為“地圖樣”，即強(qiáng)陽(yáng)性區(qū)域與陰性區(qū)域之間存在清晰分界；其二為“交錯(cuò)型”，即在同一顯微鏡視野內(nèi)，細(xì)胞染色強(qiáng)度存在明顯差異。單因素分析結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移性腫瘤以及高等級(jí)腺癌中出現(xiàn)CLDN18.2表達(dá)異質(zhì)性的比例相對(duì)較低。然而，在多因素分析中，上述關(guān)聯(lián)均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。此外，其他臨床病理特征亦未顯示出與CLDN18.2異質(zhì)性表達(dá)存在相關(guān)性。

圖4. 不同組織學(xué)形態(tài)下CLDN18.2的表達(dá)差異

總結(jié)

該研究結(jié)果顯示，胃及胃食管交界處腺癌患者中CLDN18.2陽(yáng)性率達(dá)48%，將其納入生物標(biāo)志物譜后具備至少一種生物標(biāo)志物的病例比例提升至92%。在HER2、PD-L1與MMR三陰性腫瘤中，仍有52%的病例表達(dá)CLDN18.2，凸顯其作為獨(dú)立治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。此外，CLDN18.2在印戒細(xì)胞型腫瘤中更為富集，染色模式以均一性表達(dá)為主，但仍有28%病例存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。通過(guò)整合CLDN18.2與多種其他生物標(biāo)志物的分析，該研究構(gòu)建了胃癌的生物標(biāo)志物特征圖譜，為其分子特征解析與臨床應(yīng)用提供了重要依據(jù)。未來(lái)的前瞻性研究將進(jìn)一步闡明CLDN18.2的生物學(xué)意義及臨床價(jià)值，推動(dòng)更精準(zhǔn)的腫瘤分層與個(gè)體化治療策略的優(yōu)化。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[2] Kohei Shitara et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). J Clin Oncol 41, 4035-4035(2023).

[3] Liu BL, Cleary JM, Shi J, Hornick JL, Zhao L. Claudin 18.2 and Other Therapeutic Biomarkers in Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas. Am J Surg Pathol. 2025;49(12):1233-1244.

審批編號(hào)：CN-173127有效期至：2026-11-27
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