EN-SEMBLE研究事后分析結(jié)果為T-DXd相關(guān)ILD停藥后的臨床治療決策提供循證

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%~20%，因侵襲性強(qiáng)、預(yù)后較差而備受臨床關(guān)注[1]。近年來，隨著一系列抗HER2靶向藥物的問世，尤其是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的突破性進(jìn)展，顯著改善患者的生存預(yù)后。其中，德曲妥珠單抗（T-DXd）作為一款具有創(chuàng)新拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載體的ADC藥物，憑借其高效的旁觀者效應(yīng)，在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療中展現(xiàn)出卓越療效，但間質(zhì)性肺病（ILD）這一潛在不良事件同時(shí)也受到臨床關(guān)注。特別是在日本等地區(qū)，藥品說明書要求一旦發(fā)生任何級(jí)別的ILD即需停用T-DXd[2]。

這引發(fā)了一系列關(guān)鍵的臨床決策困境：對(duì)于因ILD停用T-DXd的患者，如何選擇后續(xù)治療方案以及明確ILD的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是亟待解決的問題。目前，關(guān)于這一特定患者群體的真實(shí)世界數(shù)據(jù)極為有限。EN-SEMBLE研究正是針對(duì)這一證據(jù)空白而設(shè)計(jì)，2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布的其事后分析結(jié)果（摘要號(hào)：540P），為臨床解決這一問題提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[2]。

研究設(shè)計(jì)與患者基線特征

EN-SEMBLE研究是在日本全國(guó)范圍內(nèi)開展的一項(xiàng)真實(shí)世界隊(duì)列研究。本研究從EN-SEMBLE研究總體人群中篩選出146例因ILD停用T-DXd的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者作為分析對(duì)象。

圖1 EN-SEMBLE研究設(shè)計(jì)（左）和本研究患者篩選流程（右）

研究采用分層分析設(shè)計(jì)，根據(jù)停用T-DXd時(shí)的ILD嚴(yán)重程度將患者分為三個(gè)組別：Gr1組78例（53.4%），Gr2組46例（31.5%），Gr3組18例（12.3%），另外有4例分級(jí)不明確。研究采用真實(shí)世界終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估療效，包括真實(shí)世界無進(jìn)展生存期（rwPFS)、真實(shí)世界至治療失敗時(shí)間（rwTTF）、真實(shí)世界至下次治療時(shí)間（rwTTNT）和總生存期（OS）。在安全性方面，特別關(guān)注后續(xù)治療期間ILD的復(fù)發(fā)或加重情況。

基線特征分析顯示，患者中位年齡63歲，絕大多數(shù)為女性（98.6%），IHC 3+的患者占70.5%，IHC 2+/ISH+的患者占24.0%。特別值得注意的是，不同ILD級(jí)別在使用類固醇治療上存在差異，Gr1組僅17.9%使用類固醇治療，而Gr3組高達(dá)94.4%，這反映出ILD嚴(yán)重程度與治療強(qiáng)度的密切相關(guān)性。

表1 患者基線特征

后續(xù)治療和療效評(píng)估

在治療模式方面，研究顯示首次停用T-DXd后，81.5%的患者接受了后續(xù)抗HER2治療，這一比例高于傳統(tǒng)化療和內(nèi)分泌治療。具體治療分布顯示，抗HER2抗體藥物使用最為廣泛，占65.8%，其次為HER2-TKI（13.7%），ADC藥物使用較少（2.1%），而化療和內(nèi)分泌治療分別占6.8%和11.0%。

圖2 停用T-DXd后首次后續(xù)治療方案分布情況

療效評(píng)估結(jié)果顯示，總體患者的rwPFS為7.2個(gè)月，OS達(dá)到32.4個(gè)月。按ILD分級(jí)進(jìn)行的分層分析呈現(xiàn)出療效梯度變化：Gr1組患者的rwPFS為9.4個(gè)月，OS為32.4個(gè)月；Gr2組分別為6.9個(gè)月和未達(dá)到；Gr3組則為6.5個(gè)月和15.5個(gè)月。這一結(jié)果提示初始ILD的嚴(yán)重程度與后續(xù)治療療效存在顯著相關(guān)性。Gr3 ILD患者預(yù)后較差的可能解釋包括疾病本身更為晚期、ILD恢復(fù)期延長(zhǎng)導(dǎo)致后續(xù)治療延遲，以及身體狀況整體較差影響治療耐受性。

表2 按導(dǎo)致T-DXd停藥的ILD分級(jí)分組的首次后續(xù)治療方案療效結(jié)局

此外，還分析了不同首次后續(xù)治療方案的療效結(jié)局?？笻ER2抗體藥物和HER2-TKI方案在多個(gè)療效指標(biāo)上表現(xiàn)優(yōu)異，rwPFS為8.9個(gè)月。相比之下，ADC藥物的療效相對(duì)有限：rwPFS僅為2.1個(gè)月，OS為10.9個(gè)月?；煼桨傅膔wPFS為4.9個(gè)月，OS為18.5個(gè)月。內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑方案的rwPFS為6.5個(gè)月，OS尚未達(dá)到。

表3 停用T-DXd后首次后續(xù)治療方案的療效結(jié)局

安全性結(jié)果

在安全性方面，首次后續(xù)治療期間僅5例（3.4%）出現(xiàn)ILD復(fù)發(fā)或加重，其中Gr1組2例（2.6%），Gr2組1例（2.2%），Gr3組2例（11.1%）。第二次后續(xù)治療期間，2/93例（2.2%）出現(xiàn)ILD復(fù)發(fā)或加重。特別值得注意的是，兩次治療期間的復(fù)發(fā)患者無重疊。

表4 T-DXd后續(xù)治療期間發(fā)生ILD復(fù)發(fā)/加重的患者詳細(xì)信息

總結(jié)與展望

基于以上研究發(fā)現(xiàn)，EN-SEMBLE研究的這項(xiàng)事后分析為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者因ILD停用T-DXd后的臨床管理提供了寶貴的真實(shí)世界證據(jù)。首先，研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了早期識(shí)別和積極管理ILD的關(guān)鍵意義。對(duì)于發(fā)生Gr1-2級(jí)ILD的患者，通過及時(shí)干預(yù)和有效控制病情，大多數(shù)能夠順利過渡到后續(xù)抗HER2治療，并取得相對(duì)理想的療效。這一發(fā)現(xiàn)支持在當(dāng)前臨床實(shí)踐中建立完善的ILD監(jiān)測(cè)和管理體系。此外，即使發(fā)生T-DXd相關(guān)ILD，后續(xù)抗HER2治療仍然是可行且有效的選擇，特別是抗HER2抗體和TKI類藥物，在此類患者中表現(xiàn)出持久的疾病控制能力和可接受的安全性特征。

然而，需要特別關(guān)注本研究存在的幾個(gè)重要局限性。首先，一個(gè)關(guān)鍵局限性是可能存在選擇偏倚，因?yàn)樵撗芯績(jī)H納入了能夠開始后續(xù)治療的T-DXd引起的ILD病例，而未包括因ILD病情過重或死亡而無法接受后續(xù)治療的患者，這可能使得研究結(jié)果偏向于預(yù)后較好的患者群體。其次，Gr 1和Gr 3 的ILD患者在從T-DXd停藥至開始首次后續(xù)治療的時(shí)間間隔上存在顯著差異。Gr 3的ILD患者可能由于病情較重，往往需要更長(zhǎng)的恢復(fù)期，這種治療延遲可能導(dǎo)致疾病在此期間更容易疾病進(jìn)展，進(jìn)而使得觀察到的rwPFS縮短。這些系統(tǒng)性差異可能會(huì)在按等級(jí)分層的預(yù)后分析中引入偏差，因此需要對(duì)結(jié)果進(jìn)行謹(jǐn)慎解讀。此外，各亞組的樣本量相對(duì)較小，特別是在Gr 3組僅有18例患者，限制了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的效力，可能影響結(jié)論的穩(wěn)定性。

展望未來，建立基于危險(xiǎn)因素的ILD預(yù)測(cè)模型、優(yōu)化ILD后治療時(shí)序的選擇策略以及開發(fā)新型低ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的HER2靶向藥物是臨床亟待探索的重要方向。同時(shí)，需要更大規(guī)模的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，為臨床實(shí)踐提供更高級(jí)別的證據(jù)支持，最終推動(dòng)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的個(gè)體化進(jìn)程，改善患者預(yù)后。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，未來的研究設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)充分考慮本研究所揭示的局限性，通過更完善的納入標(biāo)準(zhǔn)和更大的樣本量來進(jìn)一步夯實(shí)證據(jù)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Schlam I, et al. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):56.

[2]Tsurutani J, et al. The effectiveness of post-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) treatment regimens and the incidence of recurrent interstitial lung disease (ILD) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) who discontinued T-DXd due to ILD. 2025 ESMO 540P.

[3]Nozawa K, et al. Effectiveness of post-trastuzumab deruxtecan treatments and incidence of interstitial lung disease in HER2-positive metastatic breast cancer: a real-world, observational cohort study. ESMO Open. 2025;10(8):105511.

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