撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

核苷酸代謝重編程推動(dòng)腫瘤進(jìn)展，但腫瘤細(xì)胞如何感知核苷酸水平，目前仍不清楚。

近日，中山大學(xué)藥學(xué)院王軍艦教授、廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院蘇桃研究員、加州大學(xué)戴維斯分校陳宏武教授等，在 Cell 子刊Molecular Cell上發(fā)表了題為：UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression 的研究論文，該論文還被選為封面論文。

該研究揭示了尿嘧啶核苷酸UMP獨(dú)立于其生物合成功能之外的新功能，首次證實(shí)了 UMP 可作為孤兒核受體NR4A1的內(nèi)源調(diào)控因子，在胃癌進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，從而為胃癌治療提供了新策略。

封面描繪了中國(guó)神話中的“定海神針”——一根能平息洶涌大海的神柱。這根神柱代表著孤兒核受體NR4A1，在胃癌中它能為 UMP 的混沌海洋帶來秩序。洶涌的紫色大海（左側(cè)）代表了 UMP 充足的狀態(tài)，此時(shí) UMP 與 NR4A1 結(jié)合并使其沉默，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。而在 UMP 缺乏（右側(cè)平靜的海面）時(shí)則釋放并解除對(duì) NR4A1 的抑制，通過超級(jí)增強(qiáng)子重編程（金色光環(huán)）和線粒體凋亡（神柱下方的裂縫）來的雙重抑癌通路來抑制腫瘤。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了尿嘧啶核苷酸（UMP）是胃癌（GCa）中孤兒核受體NR4A1的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。

在 UMP 足量的情況下，UMP 直接與 NR4A1 結(jié)合，抑制其腫瘤抑制功能，促進(jìn)胃癌進(jìn)展。而當(dāng)嘧啶生物合成受阻導(dǎo)致的 UMP 缺乏時(shí)，會(huì)解除對(duì) NR4A1 的抑制，從而通過增加 NR4A1 在超級(jí)增強(qiáng)子上的占有率來重編程生存基因的表達(dá)，并增強(qiáng)其在細(xì)胞線粒體上的促凋亡活性，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的存活和癌癥進(jìn)展。

NR4A1 的缺失足以在體外和體內(nèi)挽救嘧啶核苷酸應(yīng)激對(duì)胃癌細(xì)胞的影響。NR4A1 激動(dòng)劑抑制了由從頭嘧啶生物合成（de novo pyrimidine biosynthesis，DNPB）抑制所觸發(fā)的嘧啶補(bǔ)救途徑。同時(shí)靶向 DNPB 和 NR4A1，在胃癌異種移植模型中誘導(dǎo)出協(xié)同腫瘤殺傷作用。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• UMP 作為 NR4A1 的內(nèi)源調(diào)控因子來控制胃癌進(jìn)展；

• NR4A1 的缺失可消除嘧啶核苷酸應(yīng)激對(duì)胃癌細(xì)胞的影響；

• NR4A1 激動(dòng)劑抑制由 DNPB 抑制所觸發(fā)的嘧啶補(bǔ)救激活；

• 同時(shí)靶向 DNPB 和 NR4A1 可在胃癌細(xì)胞中誘導(dǎo)協(xié)同致死效應(yīng)。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，UMP 是 NR4A1 的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，并為胃癌提供了一種有效的治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00891-3