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Introduction

便秘是一種常見的消化系統(tǒng)疾病。每年約有11%~20%的成年人患有便秘。根據(jù)病因，便秘可分為器質(zhì)性便秘和慢傳輸性便秘（STC）。慢傳輸性便秘是指除腸易激綜合征外，無器質(zhì)性病因、結(jié)構(gòu)異常或代謝紊亂的慢性便秘。其主要臨床癥狀包括排便次數(shù)減少、糞便干燥、排便困難和排便不盡。長期便秘可引起痔瘡、肛裂等肛腸疾病并發(fā)癥，增加高血壓、心腦血管疾病的死亡率和結(jié)腸癌的患病率。

網(wǎng)絡藥理學為分析海量生物學數(shù)據(jù)、搭建從數(shù)據(jù)到知識的橋梁提供了新的思路和方法。作為系統(tǒng)分析的一種手段，網(wǎng)絡藥理學可以從多個層面研究基因、靶點和信號通路，具有潛在的現(xiàn)實意義。

辣木葉對健康有多種益處，包括降血脂和血糖、抗氧化、抗菌、抗癌和抗炎等。辣木葉作為一種傳統(tǒng)藥用植物，在民間常被用于緩解便秘，但其通便活性的物質(zhì)基礎及其作用機制仍不明確，有待進一步研究。

云南農(nóng)業(yè)大學盛軍教授、田洋教授等在本文以辣木葉為研究對象，利用慢傳輸便秘（STC）小鼠模型和網(wǎng)絡藥理學等手段，系統(tǒng)地探討了辣木葉緩解便秘的潛在活性成分及其作用機制。

Results and Discussion

辣木葉水提取物（MOA) 可緩解洛哌丁胺誘導的小鼠 STC 癥狀

通過洛哌丁胺誘導的小鼠 STC 模型評估了 MOA 的治療效果。與洛哌丁胺組相比，MMOA 組（600 mg/kg BW）和 HMOA 組（900 mg/kg BW）小鼠的首粒排黑便時間（FBST） 分別下降了 40.3% 和 46.3%（圖1B，P＜0.01）。中、高劑量的MOA明顯增加了糞便含水量（FWC）（圖1E和1F）。

圖1MOA對功能性便秘的緩解作用

辣木葉水提醇溶物(ASP) 是 MOA 發(fā)揮潤腸通便活性的關(guān)鍵組分

小分子活性成分能在便秘過程中發(fā)揮重要作用。作為一種含有大量類黃酮、多酚和氨基酸的復合物，ASP 可能具有改善 STC 的潛在價值。通過動物實驗，作者發(fā)現(xiàn) ASP 能明顯縮短洛哌丁胺誘導的 STC 小鼠的 FBST（圖2A），并能增加胃腸道轉(zhuǎn)運率（GTR）（圖2E 和 2I），而糞便粒數(shù)（FN）和糞便質(zhì)量（FW）及糞便含水量（FWC）則無明顯變化（圖2B-D）。

圖2ASP對功能性便秘的緩解作用

基于植物廣泛靶向代謝組學和網(wǎng)絡藥理學的ASP成分分析

為了探索 ASP 改善便秘的關(guān)鍵成分，利用網(wǎng)絡藥理學對潛在的通便信號通路進行全面分析（圖3B）。重點研究了神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號通路。根據(jù)相對豐度最高且神經(jīng)活性配體-受體富集靶點較多的情況，推測L-苯丙氨酸（Phe）可能是 ASP 和 MOA 在緩解便秘方面的重要成分。接下來，利用 KEGG 數(shù)據(jù)庫對這些靶標進行了分析。有趣的是，這4 個潛在靶點都屬于G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），且所有靶點都與GPCR-MLC信號通路有關(guān)。這表明Phe可能通過GPCR-MLC信號通路緩解STC（圖3C）。

圖3預測和分析ASP目標和信號通路

Phe能緩解洛哌丁胺誘導的功能性便秘

作者利用洛哌丁胺誘導的 STC 小鼠來觀察Phe的治療效果。與 LOP 組相比，HPhe組（高劑量Phe）的FBST顯著減?。▓D 4A）。與 ASP 相似，Phe對FN或FW沒有顯著影響（圖4B和 4C）。然而，Phe處理明顯增加了STC小鼠的糞便含水量（FWC）（圖4D和4E）。胃腸道轉(zhuǎn)運試驗顯示了食物在整個胃腸道系統(tǒng)中的傳播速度，尤其是蠕動頻率。隨著濃度劑量的增加，Phe組小鼠的胃腸轉(zhuǎn)運率迅速增加，與LOP組相比明顯提高（圖 4F-4H）。

圖4Phe對功能性便秘的緩解作用

Phe通過調(diào)節(jié)GPCR-MLC信號通路緩解功能性便秘

目前，Phe緩解便秘的機制仍未明確。通過網(wǎng)絡藥理學分析獲得了Phe通便的潛在靶點，并注意到這些靶點位于GPCR-MLC信號通路。隨后，通過動物實驗，發(fā)現(xiàn)Phe可上調(diào)TACR1的 mRNA 表達（圖 5A），下調(diào)腸道中的ADRA2A和ADRA2B的mRNA表達（圖5C 和 5D），進而上調(diào)Calm（圖 5E）和MYL9（圖 5F）的 mRNA 表達，從而促進腸道收縮。

作為 P 物質(zhì)（SP）的受體，TACR1在促進腸道運動方面發(fā)揮著重要作用。通過檢測血清中SP的含量，發(fā)現(xiàn)STC小鼠血清中SP的含量明顯降低（P < 0.05），而HPhe組的SP含量明顯高于模型組（P < 0.05，圖 5G）。平滑肌的調(diào)節(jié)MLC由MYL9（又名 MLC2）編碼。MYL9在胃腸道平滑肌的收縮中發(fā)揮著重要作用。如圖5H-5I 所示，洛哌丁胺處理可顯著抑制STC小鼠回腸中 MYL9 的表達，而Phe處理可逆轉(zhuǎn)這一變化，從而促進腸道運動。作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，去甲腎上腺素/去甲腎上腺素（NA/NE）也是 Phe 在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物。去甲腎上腺素/去甲腎上腺素（NA/NE）可通過作用于其受體增加細胞內(nèi)鈣的濃度，從而促進腸道收縮。NA/NE 的濃度可受Phe調(diào)節(jié)，其在血清中的含量隨 Phe 劑量的增加而增加（圖 5J）。數(shù)據(jù)表明，Phe可通過促進胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，激活與腸道運動相關(guān)的運動因子，進而激活GPCR-MLC信號通路，從而促進腸道蠕動，緩解便秘癥狀。

圖5Phe緩解功能性便秘的作用機制

Conclusion

辣木葉水提取物（MOA）具有良好的通便活性，其70%的醇溶提取物（ASP）也具有顯著的通便活性（P < 0.01）。網(wǎng)絡藥理預測結(jié)果表明，L-苯丙氨酸（Phe）是 ASP 的關(guān)鍵化合物，可通過速激肽受體 1（TACR1）和三種腎上腺素能受體（包括α-1a（ADRA1A）、α-2a（ADRA2A）和α-2b（ADRA2B））緩解便秘。進一步的動物實驗結(jié)果表明，Phe 能明顯促進胃腸道蠕動。Phe可通過增強物質(zhì)P（SP）的釋放和上調(diào)回腸中TACR1的mRNA表達來緩解STC。重要的是，Phe還可能通過下調(diào) ADRA2A 和 ADRA2B，上調(diào)鈣調(diào)蛋白以及腸道中肌球蛋白輕鏈9 (MYL9) 的 mRNA 和蛋白表達，從而激活GPCR-MLC信號通路，促進腸道運動。這些結(jié)果為辣木葉和Phe在便秘中的應用奠定了基礎。

第一作者簡介

李思錦，碩士。云南農(nóng)業(yè)大學食品科學技術(shù)學院2020級碩士研究生。主要研究方向為藥食同源資源利用與開發(fā)。2022年進入滇西應用技術(shù)大學從事教學科研工作。目前主要承擔滇西應用技術(shù)大學普洱茶學院本科生《功能性食品》、《食品生物化學》等課程的教學工作。

高曉余，男，1985年生，博士，副研究員，碩士研究生導師。2009年碩士畢業(yè)于云南農(nóng)業(yè)大學農(nóng)藥學專業(yè)，2017年博士畢業(yè)于吉林大學微生物與生化藥學專業(yè)。2009年參加工作，2018年進入云南農(nóng)業(yè)大學從事教學科研工作。2022年入選云南省“興滇英才支持計劃”青年人才，并獲得科研經(jīng)費支持。主持或參與國家級和省部級項目10余項。目前主要承擔食品科學技術(shù)學院本科生《食品毒理學》、《食品生物化學》等課程的教學工作；主要從事云南特色食（藥）品活性成分與腸道菌群互作關(guān)系研究，熟悉本領(lǐng)域國際最新動態(tài)和進展，在國內(nèi)外學術(shù)期刊上發(fā)表研究性論文20多篇，代表性SCI論文分別發(fā)表在mSystems, Food Science and Human wellness，F(xiàn)rontiers in Immunology, Applied Microbiology and Biotechnology 和Infection and Immunity等國際學術(shù)期刊。

通信作者簡介

盛軍，二級教授，日本大阪大學博士，原衛(wèi)生部長春生物制品研究所所長、原云南農(nóng)業(yè)大學校長、云南省高原特色農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)研究院院長；現(xiàn)任中國微生物學會常務理事，云南省微生物學會理事長，教育部高等學校教學指導委員會委員。長期從事食藥資源組學研究、功能機理解析和成果轉(zhuǎn)化，在植物基食品組學、功能活性成分解析以及精準營養(yǎng)產(chǎn)品上取得系列成果。破譯特色植物資源基因組，構(gòu)建了國際上首個食藥同源資源跨組學數(shù)據(jù)；創(chuàng)建跨界物種植物多酚生物合成大數(shù)據(jù)，揭示植物基食物多酚調(diào)節(jié)代謝免疫機制。建立了植物基功能組分定向發(fā)酵富集技術(shù)，創(chuàng)新集成工藝裝備，建成普洱茶、辣木、核桃等深加工技術(shù)體系，研制系列新產(chǎn)品，并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化推廣應用，產(chǎn)生了顯著的經(jīng)濟效益和社會效益。獲授權(quán)專利73件，發(fā)表論文309篇（SCI論文160篇），以第一或通訊作者在Science、Nature Communications、Molecular Plant等雜志上發(fā)表論文138篇，出版學術(shù)著作4 部。獲吉林省科技進步一等獎、云南省科技進步一等獎、云南省科技進步特等獎、云南省科學技術(shù)杰出貢獻獎、世界茶業(yè)大會普洱茶特別貢獻獎；入選云南省科技領(lǐng)軍人才、首批國家跨世紀百千萬人才工程國家級人選、全國優(yōu)秀科技工作者。

田洋，教授，博士生導師，長期從事食藥同源資源加工與高值化利用研究，圍繞辣木、核桃、三七、鐵皮石斛等生物資源，在組學數(shù)據(jù)解析與品質(zhì)形成機理、功能組分與功效機制、加工理論與技術(shù)創(chuàng)新等領(lǐng)域取得系列創(chuàng)新性成果，構(gòu)建營養(yǎng)健康導向的食藥同源資源設計加工與高值化利用技術(shù)體系，為食藥同源資源高值化開發(fā)利用提供新策略。主持建立食藥同源資源開發(fā)與利用教育部工程研究中心等科研平臺，獲國家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系辣木產(chǎn)品加工崗位科學家，神農(nóng)青年英才支持計劃，云南省“興滇英才支持計劃”產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新人才，云南省“興滇英才支持計劃”食藥同源功能食品創(chuàng)新團隊，云南省中青年學術(shù)和技術(shù)帶頭人，云南省青年科技獎，中國食品科學技術(shù)學會杰出青年獎等。主持國家自然科學基金及省重大科技專項等10余項；發(fā)表學術(shù)論文210余篇，以第一或通訊作者在Trends in Food Science & Technology、Food Hydrocolloids、International Journal of Biological Macromolecules等國際知名期刊發(fā)表SCI論文50余篇，授權(quán)國家專利65件，制定國家或行業(yè)標準6項，出版著作或教材6部；榮獲云南省科技進步一等獎1項，三等獎2項，梁希林業(yè)科學科技進步三等獎1項，云南省教學成果二等獎1項。

Exploring the material basis and mechanism of

Moringa oleifera

in alleviating slow transit constipation based on network pharmacology and animal models

Sijin Lia,b,1, Xiaoyu Gaoa,b,1, Kaifeng Guob,c, Shuangfeng Liub,c, Weiqian Yangb,c, Yan Zhaod, Jun Shengc,*, Zhongbin Baie,*, Yang Tiana,b,c,*

a Yunnan Key Laboratory of Precision Nutrition and Personalized Food Manufacturing, Yunnan Agricultural University, Kunming 650500, China

b College of Food Science and Technology, Yunnan Agricultural University, Kunming 650500, China

c Engineering Research Center of Development and Utilization of Food and Drug Homologous Resources, Ministry of Education, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China

d Department of Science and Technology, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China

e

College of Veterinary Medicine, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China

1These authors contribute equally.

*Corresponding authors.

Abstract

Moringa oleifera

have laxative effects, but their active compositions and mechanisms are not very clear thus far. To this end, we systematically explored the active components and mechanism of

M. oleifera

leaves in relieving constipation by using the slow transit constipation (STC) mouse model and network pharmacology. The results of animal experiments showed that

M. oleifera

aqueous extract (MOA) had good laxative activity, and its 70% alcohol soluble part (ASP) also showed significant laxative activity (

P

< 0.01). Network pharmacological prediction results suggested that

L

-phenylalanine (Phe) was the key compound of ASP, and it might relieve constipation through tachykinin receptor 1 (TACR1) and three kinds of adrenergic receptors, including α1A (ADRA1A), α2A (ADRA2A), and α2B (ADRA2B). Further animal experiment results showed that Phe significantly promoted gastrointestinal motility. Phe may relieve STC by enhancing the release of substance P (SP) and upregulating the mRNA expression of

TACR1

in the ileum. Importantly, Phe may also promote intestinal movement by downregulating the mRNA expression of

ADRA2A

and

ADRA2B

and upregulating the mRNA expression of

Calm

and the mRNA and protein expression of myosin light chain 9 in the ileum, thereby activating the G protein-coupled receptor-myosin light chain signaling pathway. These results lay a foundation for the application of

M. oleifera

and Phe in constipation.

Reference:

LI S J, GAO X Y, GUO K F, et al.Exploring the material basis and mechanism of

Moringa oleifera

in alleviating slow transit constipation based on network pharmacology and animal models[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(3): 9250059. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250059.

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：王佳紅；責任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創(chuàng)意