精神疾病種類繁多，比如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥、多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、成癮等，傳統(tǒng)上它們被當(dāng)作彼此獨(dú)立的疾病來診斷和治療。但臨床上常發(fā)現(xiàn)這些疾病容易共病，患者可能同時(shí)或先后出現(xiàn)多種癥狀，提示它們?cè)诟瓷峡赡艽嬖诠餐纳飳W(xué)基礎(chǔ)。

基于此，2025年12月10日，美國科羅拉多大學(xué)Jordan W. Smoller研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了“Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders”揭示了繪制14種精神障礙的遺傳圖譜。

為揭示精神障礙之間的遺傳關(guān)聯(lián)，作者整合前沿統(tǒng)計(jì)與功能基因組學(xué)方法，分析了14種兒童期和成人期起病的精神疾?。ü?,056,201例患者）的常見遺傳變異數(shù)據(jù)，識(shí)別出五個(gè)潛在的基因組因子，平均解釋各障礙約66%的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并關(guān)聯(lián)238個(gè)多效性位點(diǎn)。其中，“精神病性因子”（涵蓋精神分裂癥和雙相情感障礙）與“內(nèi)化因子”（包括重度抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和焦慮癥）表現(xiàn)出高度的多基因重疊和局部遺傳相關(guān)性且?guī)缀醪缓系K特異性位點(diǎn)。全障礙共享的遺傳信號(hào)富集于基礎(chǔ)生物學(xué)過程（如轉(zhuǎn)錄調(diào)控），而更特異的通路則在因子層面顯現(xiàn)：精神病性因子的風(fēng)險(xiǎn)基因顯著富集于興奮性神經(jīng)元表達(dá)的基因，而內(nèi)化因子則與少突膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持以神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制為基礎(chǔ)重構(gòu)精神障礙分類體系，并為針對(duì)共病核心癥狀開發(fā)新療法提供關(guān)鍵線索。

圖一 全基因組結(jié)構(gòu)模型

作者基于歐洲人群的遺傳數(shù)據(jù)，利用基因組結(jié)構(gòu)方程模型分析14種精神障礙的遺傳重疊，發(fā)現(xiàn)一個(gè)五因子模型最能解釋其共享的遺傳風(fēng)險(xiǎn)（擬合指標(biāo)良好）。這五個(gè)潛變量因子分別為：（1）強(qiáng)迫性障礙因子（以神經(jīng)性厭食癥和強(qiáng)迫癥為主）；（2）精神病性因子（精神分裂癥與雙相情感障礙）；（3）神經(jīng)發(fā)育障礙因子（自閉癥和注意缺陷多動(dòng)障礙）；（4）內(nèi)化障礙因子（創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、重度抑郁和焦慮癥）；（5）物質(zhì)使用障礙因子（阿片、大麻、酒精和尼古丁使用障礙）。其中，內(nèi)化因子與物質(zhì)使用因子的遺傳相關(guān)性最強(qiáng)。整體上，這些因子解釋了約66%的遺傳變異，表明多數(shù)精神障礙的遺傳風(fēng)險(xiǎn)在診斷類別間廣泛共享；而抽動(dòng)穢語綜合征最為特殊，87%的遺傳信號(hào)未被任何因子涵蓋。五個(gè)因子之間存在中等遺傳相關(guān)性，支持一個(gè)更高階的“p因子”（一般精神病理學(xué)因子）的存在，其中內(nèi)化障礙對(duì)該p因子的載荷最強(qiáng)。該五因子結(jié)構(gòu)具有高度可靠性，為構(gòu)建基于生物學(xué)機(jī)制而非傳統(tǒng)癥狀的精神障礙分類體系提供了重要依據(jù)。

圖二 精神障礙因子的外部性狀遺傳相關(guān)性

作者把五種精神障礙的“遺傳共性因子”和一個(gè)更高階的“通用精神病風(fēng)險(xiǎn)因子”（p因子）與31種常見身體、心理和社會(huì)性狀做了比對(duì)，看看它們?cè)诂F(xiàn)實(shí)生活中跟哪些特征有關(guān)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：內(nèi)化問題（如抑郁、焦慮）和物質(zhì)使用問題（如酗酒、吸毒）不僅跟低家庭收入有關(guān)，還和認(rèn)知能力廣泛相關(guān)——比如小時(shí)候更聰明的人，這兩類問題的風(fēng)險(xiǎn)更低；而物質(zhì)使用問題還跟成年后的智力和邏輯推理能力掛鉤。

強(qiáng)迫相關(guān)問題（如厭食、強(qiáng)迫癥）和精神病性問題（如精神分裂、雙相）則主要和記憶類任務(wù)表現(xiàn)較差有關(guān)。

神經(jīng)發(fā)育問題（如自閉癥、多動(dòng)癥）特別的是，跟兒童期體重偏高和攻擊行為有很強(qiáng)的遺傳聯(lián)系。

只有精神病性問題和物質(zhì)使用問題跟“愛冒險(xiǎn)、敢擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)”的性格有關(guān)。

更重要的是，有五個(gè)心理特質(zhì)：容易緊張、感到孤獨(dú)、情緒不穩(wěn)定、自傷或自殺未遂跟所有五類精神障礙都高度相關(guān)，也最能代表那個(gè)“通用精神病風(fēng)險(xiǎn)”（p因子），說明它們可能是各種精神問題背后共通的心理脆弱點(diǎn)。

這些發(fā)現(xiàn)說明，精神疾病不是孤立的，它們?cè)诨驅(qū)用姹舜私豢棽⑴c我們的性格、智力、成長環(huán)境甚至生活方式緊密相連。

圖三 局部遺傳相關(guān)性

全基因組遺傳相關(guān)性只能給出“平均”水平的共享信號(hào)，但不同基因區(qū)域的重疊程度其實(shí)并不均勻。為此，作者將基因組劃分為1,093個(gè)獨(dú)立區(qū)域，用局部遺傳分析方法精細(xì)掃描14種精神障礙之間的共性。

共檢測到458個(gè)顯著的局部遺傳相關(guān)性，其中最多的出現(xiàn)在重度抑郁-焦慮癥、重度抑郁-創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、雙相障礙-精神分裂癥這三對(duì)之間，占總數(shù)一半以上，與此前全基因組和多變量模型的結(jié)果高度一致。

絕大多數(shù)相關(guān)性為正向（即一種病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加另一種病的風(fēng)險(xiǎn)），僅發(fā)現(xiàn)3處負(fù)相關(guān)。

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作者還識(shí)別出101個(gè)“遺傳熱點(diǎn)”區(qū)域，即多個(gè)障礙在此共享遺傳信號(hào)。最強(qiáng)的一個(gè)位于11號(hào)染色體，包含NCAM1–TTC12–ANKK1–DRD2基因簇，涉及8種精神障礙，在17個(gè)障礙對(duì)中有8對(duì)在此達(dá)到最強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

這個(gè)基因簇早已被發(fā)現(xiàn)與智力、人格、成癮、睡眠等多種認(rèn)知和行為特征相關(guān)，是典型的“多效性”區(qū)域。該結(jié)果說明，精神障礙的遺傳重疊不僅廣泛存在，而且集中在特定功能基因區(qū)域，為理解其共同生物學(xué)機(jī)制提供了精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

圖四 精神障礙的共享與特異性遺傳架構(gòu)

作者用高級(jí)遺傳分析方法，從14種精神障礙中提煉出五個(gè)共享風(fēng)險(xiǎn)因子和一個(gè)“通用精神病風(fēng)險(xiǎn)”（p因子），并找出了與它們相關(guān)的295個(gè)關(guān)鍵基因位點(diǎn)，其中近50個(gè)是過去單病研究沒發(fā)現(xiàn)的。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：抑郁、焦慮等“內(nèi)化問題”和精神分裂癥-雙相這類“精神病性問題”共享最多遺傳信號(hào)；某些基因區(qū)域（如11號(hào)染色體DRD2附近）影響多種疾病，但并非對(duì)所有障礙都起作用；物質(zhì)成癮的特異基因集中在酒精、尼古丁相關(guān)通路；這些精神障礙的遺傳風(fēng)險(xiǎn)不僅彼此交織，還與慢性疼痛、高血壓等身體疾病有關(guān)。

該研究通過多層次遺傳建模，既揭示了精神障礙廣泛的共享生物學(xué)基礎(chǔ)，也刻畫了其精細(xì)的遺傳分化，為精準(zhǔn)分類和跨診斷干預(yù)提供了重要依據(jù)。

總結(jié)

本研究通過大規(guī)?？缯系K基因組分析，揭示了精神障礙間穩(wěn)健的遺傳重疊結(jié)構(gòu)，明確了若干共享生物學(xué)通路（如精神病性與內(nèi)化因子），為重新審視傳統(tǒng)診斷邊界、開發(fā)靶向共病機(jī)制的新療法（或老藥新用）提供了堅(jiān)實(shí)依據(jù)，標(biāo)志著精神病學(xué)正邁向基于神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的精準(zhǔn)分類與干預(yù)新時(shí)代。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09820-3

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