阿爾茨海默病（AD）具有漫長(zhǎng)的臨床前期，在此階段尚無(wú)明顯疾病癥狀，但已可檢測(cè)到細(xì)微且通常非特異性的變化。新興的早期生物標(biāo)志物凸顯了這一階段在預(yù)防干預(yù)（包括生活方式干預(yù)）中的重要性。

基于此，2025年12月12日，德累斯頓工業(yè)大學(xué)Gerd Kempermann研究團(tuán)隊(duì)在《Molecular Psychiatry》雜志發(fā)表了“Lifestyle shapes preclinical social and microglial deficits in an Alzheimer’s disease mouse model”揭示了生活方式影響阿爾茨海默病小鼠模型的臨床前社交行為和小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷。

研究人員采用環(huán)境富集這一簡(jiǎn)化的生活方式干預(yù)模型，對(duì)AppNL-G-F阿爾茨海默病（AD）基因敲入小鼠追蹤至7月齡。盡管此時(shí)小鼠腦內(nèi)淀粉樣斑塊極少且無(wú)記憶障礙，卻已出現(xiàn)早期、漸進(jìn)性的社交行為缺陷（如跟隨、互動(dòng)和探索減少），提示存在臨床前的行為易損性。3月齡時(shí)的血漿分析已檢測(cè)到炎癥和細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的系統(tǒng)性變化，可預(yù)測(cè)后期皮層病理進(jìn)展。社交更活躍的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋范圍更大、形態(tài)更健康（分支狀而非阿米巴樣），但這種關(guān)聯(lián)在AD小鼠中消失，表明免疫監(jiān)視功能在極早期即受損。單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，環(huán)境富集抑制了與AD進(jìn)展相關(guān)的干擾素反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞激活，同時(shí)減少抗原呈遞相關(guān)基因、增強(qiáng)趨化因子信號(hào)，整體重塑免疫應(yīng)答。此外，成年海馬神經(jīng)發(fā)生與社交行為的相關(guān)性發(fā)生改變，將神經(jīng)可塑性與早期行為異常聯(lián)系起來(lái)。該研究揭示：AD臨床前期并非“靜默期”，而是在斑塊形成前就已出現(xiàn)行為、神經(jīng)可塑性和免疫功能等多層面的交織性早期改變。

圖一 NL-G-F小鼠在探索活動(dòng)和社交參與方面存在缺陷

研究人員將攜帶非致病性App突變的NL對(duì)照小鼠與攜帶額外致病性突變（Beyreuther/Iberian和Arctic）的NL-G-F阿爾茨海默病模型小鼠，從5周齡到7月齡共同飼養(yǎng)在復(fù)雜富集環(huán)境中并通過(guò)RFID芯片追蹤個(gè)體行為。分析發(fā)現(xiàn)，NL小鼠隨時(shí)間逐漸對(duì)環(huán)境“習(xí)慣化”（探索減少），而NL-G-F小鼠則難以適應(yīng)，習(xí)慣化明顯減弱。

在社交方面，NL-G-F小鼠的“跟隨行為”隨時(shí)間下降得更少且社交距離增加更快，導(dǎo)致整體互動(dòng)減少。兩組小鼠均無(wú)基因型偏好。

這些結(jié)果表明，NL-G-F小鼠在尚無(wú)記憶或病理癥狀的早期階段，就已表現(xiàn)出社交參與度低、適應(yīng)能力差，可能反映回避或支配傾向。這些細(xì)微行為變化可能是AD最早期的行為征兆。

圖二 早期AD破壞神經(jīng)發(fā)生與社交行為的耦合

為探究行為與大腦可塑性（特別是成年海馬神經(jīng)發(fā)生）的關(guān)系，作者在小鼠13周齡時(shí)注射IdU標(biāo)記新生細(xì)胞并在經(jīng)歷8周環(huán)境富集（ENR）后進(jìn)行分析。

結(jié)果顯示，ENR顯著增加了NL和NL-G-F小鼠中新生成并存活的神經(jīng)細(xì)胞（IdU?），但NL-G-F小鼠的增幅較弱。此時(shí)未發(fā)現(xiàn)這些新生細(xì)胞與社交或探索行為的明顯關(guān)聯(lián)，可能因標(biāo)記時(shí)間較早。

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進(jìn)一步檢測(cè)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)已分化為神經(jīng)元的雙皮質(zhì)素陽(yáng)性（Dcx?）細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ENR仍能促進(jìn)Dcx?細(xì)胞增加，包括在早期AD模型（NL-G-F）小鼠中。按形態(tài)細(xì)分后，ENR主要提升的是“有絲分裂后”階段的成熟新生神經(jīng)元。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：在正常（NL）小鼠中，這類成熟新生神經(jīng)元數(shù)量與后期的“跟隨行為”次數(shù)正相關(guān)，也與更大的社交距離及其變異性相關(guān)；但在NL-G-F小鼠中，這些關(guān)聯(lián)明顯減弱甚至反轉(zhuǎn)。這表明，在AD臨床前期，盡管神經(jīng)發(fā)生仍可被環(huán)境刺激激活，但其與社交和探索行為的正常耦合已被破壞，提示大腦可塑性與行為之間的協(xié)調(diào)機(jī)制在疾病極早期就已受損。

圖三 環(huán)境富集重塑AD臨床前期血漿生物標(biāo)志物與病理關(guān)聯(lián)

為尋找可被生活方式調(diào)節(jié)的AD早期生物標(biāo)志物，作者在3月齡小鼠血漿中檢測(cè)了96種蛋白，發(fā)現(xiàn)7種（如Il1a、Casp3、Erbb4等）受基因型與飼養(yǎng)環(huán)境共同影響并參與炎癥、凋亡和神經(jīng)發(fā)育等關(guān)鍵通路。其中，Casp3和Il1a在富集環(huán)境（ENR）中的AD模型（NL-G-F）小鼠中特異性升高，且在正常小鼠中與探索行為正相關(guān)，但在AD小鼠中該關(guān)聯(lián)消失或反轉(zhuǎn)。

進(jìn)一步分析顯示，Erbb4在標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)（STD）的NL-G-F小鼠中升高并與皮層淀粉樣斑塊負(fù)荷正相關(guān)；但在ENR組中，Erbb4水平正常且與斑塊不再相關(guān)。類似地，Epo和Fstl3在STD下與斑塊正相關(guān)，而ENR削弱甚至逆轉(zhuǎn)了這種關(guān)系。

這些結(jié)果表明，這些血漿蛋白可能是AD臨床前期的潛在生物標(biāo)志物，其與病理的關(guān)聯(lián)可在疾病極早期通過(guò)環(huán)境干預(yù)（如富集生活）進(jìn)行調(diào)節(jié)。

圖四 豐富環(huán)境重塑AD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥與免疫狀態(tài)

為了搞清楚“豐富環(huán)境”（比如更多社交和探索機(jī)會(huì)）如何影響AD模型小鼠大腦中的免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞），研究人員在7月齡時(shí)對(duì)海馬區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞做了單細(xì)胞測(cè)序，分析了近6000個(gè)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們可分為7種不同類型。

結(jié)果表明：AD小鼠的穩(wěn)態(tài)（健康）小膠質(zhì)細(xì)胞減少，更多轉(zhuǎn)向“疾病相關(guān)”狀態(tài)，但豐富環(huán)境并沒(méi)有阻止這一轉(zhuǎn)變。不過(guò)，它顯著減少了另一類與干擾素相關(guān)的促炎小膠質(zhì)細(xì)胞，這類細(xì)胞會(huì)加劇神經(jīng)炎癥。同時(shí)，AD小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞增殖更活躍，而豐富環(huán)境讓個(gè)體之間的反應(yīng)差異變大。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境還調(diào)整了小膠質(zhì)細(xì)胞的“工作模式”：一方面增強(qiáng)能量代謝和趨化信號(hào)（幫助免疫細(xì)胞定向移動(dòng)），另一方面降低抗原呈遞和某些免疫激活相關(guān)基因的表達(dá)，相當(dāng)于給免疫系統(tǒng)“降火”，避免過(guò)度反應(yīng)。

總的來(lái)說(shuō)，雖然豐富環(huán)境不能完全阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變，但它能有效抑制有害炎癥、優(yōu)化免疫功能，這很可能是其通過(guò)促進(jìn)社交和探索行為來(lái)延緩AD早期進(jìn)展的重要機(jī)制。

總結(jié)

免疫功能（包括小膠質(zhì)細(xì)胞）將在其中發(fā)揮重要的中介作用并凸顯環(huán)境富集調(diào)節(jié)阿爾茨海默病病理關(guān)鍵因子的潛力。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了作者對(duì)AD進(jìn)展復(fù)雜機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)靶向干預(yù)和預(yù)防策略鋪平了道路。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03368-4

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