編者按：在腫瘤領(lǐng)域，免疫細胞既可能成為攻擊腫瘤的主力，也可能在特定信號的誘導下被改造為“幫兇”，讓腫瘤得以逃逸免疫監(jiān)視。近年來，一系列研究發(fā)現(xiàn)，不同代謝途徑與信號通路的改變可能在腫瘤微環(huán)境中重塑免疫細胞的命運，這些發(fā)現(xiàn)也為提升腫瘤免疫療效提供了新的可能性。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進癌癥等疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

我們的身體里時刻進行著大量精細而復雜的化學反應(yīng)，維生素A的代謝就是其中一項關(guān)鍵反應(yīng)。ALDH1A3是維生素A代謝通路中的關(guān)鍵限速酶，負責將代謝中間產(chǎn)物視黃醛轉(zhuǎn)化為全反式維甲酸（atRA），幫助調(diào)控一系列生理過程。

然而，一旦ALDH1A3在細胞內(nèi)異常增多，往往會帶來大麻煩。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤和心臟代謝性疾病中，ALDH1A3的高表達與更差的預(yù)后密切相關(guān)。

這時，一個困擾科學家多年的悖論出現(xiàn)了。

要知道，代謝產(chǎn)物atRA是一種經(jīng)典的抗癌藥物。在特定的白血病亞型中，臨床使用atRA能誘導白血病細胞分化、抑制其增殖，從而起到治療作用。

圖片來源：123RF

按理來說，ALDH1A3表達上調(diào)，會生成更多atRA，應(yīng)該有助于抗癌。但實際情況卻恰恰相反。為什么atRA在多種實體瘤中不僅難以發(fā)揮作用，甚至可能帶來負面影響？

最近，科學家終于揭開了悖論的真相。謎底不在癌細胞內(nèi)部，而在它們周圍的環(huán)境里。

在ALDH1A3高表達的腫瘤細胞中，atRA并沒有留在細胞內(nèi)部發(fā)揮抑癌作用，相反它們被釋放到了腫瘤微環(huán)境中，在這里atRA會特異性作用于腫瘤浸潤T細胞，激活這些細胞的維甲酸核受體信號通路，讓本應(yīng)攻擊腫瘤的T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种菩?/strong>。

換言之，atRA成為腫瘤用來構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境、實現(xiàn)免疫逃逸的“幫兇”。這也解釋了為何在臨床試驗中，試圖激活維甲酸核受體通路的藥物不但沒能抗癌，有時甚至會造成不良后果。

圖片來源：123RF

ALDH1A3免疫抑制作用的發(fā)現(xiàn)，不僅解釋了為何在以往的臨床試驗中，針對維甲酸核受體通路的藥物無法奏效，還為新型選擇性抑制劑的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

不久前，一項研究基于這項機制，開發(fā)了一種有望增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的口服ALDH1A3抑制劑。

在體外實驗中，這款候選化合物展現(xiàn)出對ALDH1A3的高度選擇性，可抑制ALDH1A3高表達細胞的atRA信號激活，抑制多種實體腫瘤干細胞的活性，同時有助于恢復腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答。

藥代動力學及ADME研究顯示，該化合物具備良好的成藥特性，包括較低的脫靶風險與良好的安全性特征。在腫瘤小鼠模型中，每日口服給藥可顯著減緩腫瘤生長。至實驗結(jié)束時，治療組小鼠的腫瘤體積基本保持穩(wěn)定。

這類ALDH1A3抑制劑克服了維甲酸核受體通路難以成藥的難題，為癌癥和心血管疾病指明了潛在的新型療法。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。隨著相關(guān)機制被進一步闡明，這類小分子或許能為未來的抗腫瘤免疫治療開辟新路徑。

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