雙靶治療破局MET擴(kuò)增耐藥，ADC藥物為復(fù)雜病例探索新路徑。

隨著EGFR-TKI在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的廣泛應(yīng)用，獲得性耐藥已成為臨床面臨的核心挑戰(zhàn)。在眾多耐藥機(jī)制中，MET異常尤其是MET基因擴(kuò)增，已成為繼T790M突變后最重要的耐藥機(jī)制之一，發(fā)生率高達(dá)20%-24%[1，2]。如何破解這一耐藥難題，延長(zhǎng)患者生存并維持生活質(zhì)量，成為當(dāng)前臨床研究的焦點(diǎn)。目前，治療策略主要圍繞兩大方向展開(kāi)：一是直接針對(duì)耐藥機(jī)制的"EGFR-MET雙靶聯(lián)合"治療，二是以抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）為代表的新型治療模式。值得關(guān)注的是，在2025年ESMO Asia大會(huì)上，SACHI研究公布了更多探索性數(shù)據(jù)，為雙靶聯(lián)合的臨床應(yīng)用提供了更充分的依據(jù)，同時(shí)也讓不同治療方案間的比較與選擇成為學(xué)界熱議的話(huà)題。

MET擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥的機(jī)制與臨床意義

MET基因編碼的c-MET蛋白是一種受體酪氨酸激酶，當(dāng)其過(guò)度活化時(shí)，可通過(guò)"旁路激活"機(jī)制繞過(guò)被EGFR-TKI抑制的信號(hào)通路，重新啟動(dòng)下游的促生存信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖和存活。這種耐藥機(jī)制貫穿于一代至三代EGFR-TKI的治療過(guò)程中。

更重要的是，MET擴(kuò)增的存在與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。研究顯示，MET擴(kuò)增陽(yáng)性患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著短于陰性患者（7.0-7.2個(gè)月 vs 10.4-11.0個(gè)月）[3]。此外，MET擴(kuò)增患者對(duì)后續(xù)化療的反應(yīng)也相對(duì)有限，中位PFS僅約5.7個(gè)月[4]。這些數(shù)據(jù)凸顯了針對(duì)這一特定耐藥人群開(kāi)發(fā)有效治療策略的緊迫性。

雙靶聯(lián)合治療：機(jī)制協(xié)同與臨床驗(yàn)證的結(jié)合

"奧希替尼+賽沃替尼"為代表的EGFR-MET雙靶聯(lián)合方案，通過(guò)同時(shí)阻斷EGFR和MET兩條關(guān)鍵信號(hào)通路，理論上可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。這一機(jī)制優(yōu)勢(shì)已在III期SACHI研究中轉(zhuǎn)化為顯著的臨床獲益[5]：

• 療效數(shù)據(jù)：在ITT人群中，聯(lián)合治療組的中位PFS達(dá)到8.2個(gè)月，較化療組（4.5個(gè)月）顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%?？陀^緩解率（ORR）達(dá)到58%，疾病控制率（DCR）為89%。

• 持久的治療反應(yīng)：聯(lián)合治療組的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.4個(gè)月，是化療組（3.2個(gè)月）的兩倍以上。

• 廣泛的適用性： 無(wú)論患者既往接受的是一代、二代還是三代EGFR-TKI治療，雙靶聯(lián)合均能帶來(lái)一致的PFS獲益。

在2025年ESMO Asia大會(huì)上公布的SACHI研究的患者報(bào)告結(jié)局（PRO）數(shù)據(jù)（摘要號(hào)984P）進(jìn)一步夯實(shí)了這一方案的地位。數(shù)據(jù)顯示[6]，至第18周，聯(lián)合治療組在全球健康狀況及多項(xiàng)軀體功能、癥狀（如咳嗽、呼吸困難）評(píng)分上穩(wěn)定或改善的患者比例均高于化療組。這證實(shí)了雙靶治療在帶來(lái)生存獲益的同時(shí)，從患者體驗(yàn)層面實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)的生活質(zhì)量維護(hù)，使其臨床價(jià)值超越了單純的生存期延長(zhǎng)。這些來(lái)自患者視角的直接證據(jù)，從生活質(zhì)量與癥狀改善層面，為雙靶治療方案的全面優(yōu)勢(shì)提供了重要支撐，使其臨床價(jià)值超越了單純的生存獲益。

雙靶聯(lián)合方案的核心優(yōu)勢(shì)在于其通過(guò)同時(shí)精準(zhǔn)抑制EGFR和MET兩條關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)通路，在明確的作用機(jī)制基礎(chǔ)上，憑借III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供的高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，展現(xiàn)出可靠的臨床療效；同時(shí)，該口服給藥方案極大提升了患者用藥的便利性與長(zhǎng)期治療依從性，而整體可控的安全性特征與未出現(xiàn)新的安全信號(hào)的特點(diǎn)，更使其成為兼顧療效、安全與生活質(zhì)量的治療選擇。

ADC藥物治療：新興策略的探索與定位

近年來(lái)，靶向c-MET的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在NSCLC治療領(lǐng)域展現(xiàn)出令人矚目的潛力。這類(lèi)藥物通過(guò)靶向c-MET蛋白，將高效細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)"精準(zhǔn)轟炸"的效果。

■Telisotuzumab Vedotin：全球首個(gè)c-MET靶向ADC

2025年5月，Telisotuzumab Vedotin獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療c-MET蛋白高表達(dá)的晚期非鱗狀NSCLC，成為全球首個(gè)獲批的c-MET靶向ADC藥物。其獲批基于LUMINOSITY研究，在84例EGFR野生型、c-MET高表達(dá)患者中，ORR達(dá)到35%，中位DoR為7.2個(gè)月。

在2025 ASCO年會(huì)上公布的進(jìn)一步分析顯示，無(wú)論患者既往是否接受過(guò)含鉑化療或含鉑化療聯(lián)合免疫治療，Telisotuzumab Vedotin在c-MET過(guò)表達(dá)人群中的療效相當(dāng)，ORR維持在34.5%，顯示出廣泛的適用性[7]。

■新一代ADC藥物的突破性進(jìn)展

ABBV-400（Temab-A） 作為新一代c-MET靶向ADC，在EGFR突變NSCLC后線治療中展現(xiàn)出卓越潛力。I期研究顯示，在41例經(jīng)多線治療（中位3線）的EGFR突變患者中，ORR高達(dá)63%，且療效與c-MET蛋白表達(dá)水平無(wú)關(guān)，這為克服EGFR-TKI耐藥提供了新的思路[8]。

同樣，國(guó)產(chǎn)ADC藥物SHR-1826在2025 ASCO公布的數(shù)據(jù)顯示[9]，在72例MET變異的NSCLC患者中，ORR達(dá)到39.7%，中位PFS為6.8個(gè)月，且在EGFR突變和野生型腫瘤中均觀察到應(yīng)答。

未來(lái)展望：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)引領(lǐng)下的個(gè)體化治療

未來(lái)EGFR-TKI耐藥后的治療格局將更加精細(xì)化、個(gè)體化：

■檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化

隨著ESMO Asia大會(huì)上SACHI研究檢測(cè)分析數(shù)據(jù)（摘要988P）的公布，MET擴(kuò)增的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)將獲得更深入的循證依據(jù)。該探索性分析顯示[10]，在SACHI研究中，當(dāng)采用FISH定義MET擴(kuò)增（一代/二代TKI耐藥后GCN≥5或MET/CEP7≥2.0，三代TKI耐藥后GCN≥10）時(shí)，組織NGS檢測(cè)MET擴(kuò)增（定義為拷貝數(shù)≥2.25）的陽(yáng)性率隨FISH檢測(cè)的拷貝數(shù)升高而顯著增加。尤為重要的是，在55例經(jīng)FISH和NGS雙平臺(tái)確認(rèn)為MET擴(kuò)增的患者中，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組（n=33）的中位PFS達(dá)到9.59個(gè)月，較化療組延長(zhǎng)6.7個(gè)月（HR=0.26, P<0.01）。這一發(fā)現(xiàn)不僅證實(shí)了NGS作為FISH有效補(bǔ)充工具的潛力，更提示通過(guò)優(yōu)化檢測(cè)組合與判讀標(biāo)準(zhǔn)，能夠精準(zhǔn)篩選出可能從雙靶治療中獲益的優(yōu)勢(shì)人群。另一方面，c-MET蛋白表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)也將推動(dòng)ADC藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用。

■治療策略的優(yōu)化組合

雙靶聯(lián)合與ADC藥物的序貫使用、聯(lián)合使用等策略值得進(jìn)一步探索?；诜肿訕?biāo)志物的精準(zhǔn)分層將成為治療選擇的關(guān)鍵依據(jù)。

■耐藥機(jī)制的深入研究

對(duì)雙靶治療和ADC藥物的耐藥機(jī)制需要更深入的了解，為后續(xù)治療策略的制定提供依據(jù)。

總結(jié)

在EGFR-TKI耐藥后MET異常NSCLC的治療格局中，雙靶方案憑借其明確的協(xié)同機(jī)制、III期研究的療效和可控安全性，已成為該類(lèi)患者新的治療選擇。ESMO Asia大會(huì)上SACHI研究最新數(shù)據(jù)的公布為精準(zhǔn)檢測(cè)和個(gè)體化治療提供了重要啟示。

同時(shí)，c-MET靶向ADC藥物，通過(guò)創(chuàng)新的作用機(jī)制，在特定人群（特別是c-MET過(guò)表達(dá)）中展現(xiàn)出突破性療效，為復(fù)雜耐藥情況提供了新的治療選擇。隨著更多研究數(shù)據(jù)的積累，ADC藥物有望在EGFR-TKI耐藥后的治療格局中占據(jù)重要位置。

未來(lái)，隨著精準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)的普及和個(gè)體化治療理念的深入，臨床醫(yī)生能夠基于患者的分子特征（MET擴(kuò)增狀態(tài)、c-MET表達(dá)水平等）為其量身定制最合適的治療策略，最終實(shí)現(xiàn)生存獲益與生活質(zhì)量的雙重優(yōu)化。

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[9] Zhang Y, et al. Phase 1 study of SHR-1826, a c-MET–directed antibody-drug-conjugate (ADC), in advanced solid tumors. 2025 ASCO. 106.

[10] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Asia. 988P.

審批編號(hào)：CN-173756 有效期至：2026-03-05

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