聚焦胃癌CLDN18.2新興靶點(diǎn)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)奠定靶向治療應(yīng)用基石

胃癌作為全球發(fā)病率與死亡率均居于第5位的惡性腫瘤，2022年全球胃癌新發(fā)病例約96.8萬(wàn)例，死亡病例約66.0萬(wàn)例[1]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、異質(zhì)性顯著，且多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，使得胃癌的診斷與治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。近年來(lái)，伴隨分子生物學(xué)進(jìn)展、關(guān)鍵生物標(biāo)志物的深入解析以及系統(tǒng)治療手段的不斷創(chuàng)新，胃癌的診療模式正由傳統(tǒng)分層管理向精準(zhǔn)分型與個(gè)體化干預(yù)加速轉(zhuǎn)變，在手術(shù)、化療、靶向與免疫治療等多維度均實(shí)現(xiàn)了重要突破。晚期胃癌具有高度侵襲性，生物標(biāo)志物譜分析對(duì)于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診治至關(guān)重要。相關(guān)研究顯示，胃癌患者中CLDN18.2陽(yáng)性率高達(dá)38%[2]，凸顯了靶向CLDN18.2在胃癌治療領(lǐng)域的巨大潛力。然而，目前尚缺乏CLDN18.2表達(dá)與臨床病理特征及患者預(yù)后相關(guān)性的研究。因此，有必要開(kāi)展大規(guī)模隊(duì)列研究，深入剖析胃癌中CLDN18.2表達(dá)與臨床病理特征及患者預(yù)后的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床對(duì)CLDN18.2的檢測(cè)，優(yōu)化患者管理策略并提升胃癌診療水平。

Oncologist

研究設(shè)計(jì)

研究共納入1000例經(jīng)手術(shù)治療后確診為II-IV期胃癌/胃食管交界腺癌的患者。針對(duì)手術(shù)采集的樣本構(gòu)建組織芯片（TMA），為充分反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，從每個(gè)病例中選取4個(gè)具有代表性的組織芯（其中3個(gè)取自腫瘤中心，1個(gè)取自侵襲邊緣）。CLDN18.2陽(yáng)性定義為≥75%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)中度至強(qiáng)（2+/3+）染色。隨后，將CLDN18.2表達(dá)狀態(tài)與臨床病理特征、生物標(biāo)志物及患者預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析。

圖1. TMA構(gòu)建及代表性免疫組化染色

研究結(jié)果

研究結(jié)果顯示，在1000例II–IV期胃癌患者中，共有344例（34.4%）呈CLDN18.2陽(yáng)性。CLDN18.2陽(yáng)性率在較早分期略高于更晚分期（II期37.3%，III期32.6%，IV期29.8%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.246）。按TNM分期（pT、pN、pM）進(jìn)一步分析后，各分期間的CLDN18.2陽(yáng)性率亦無(wú)顯著差異（P>0.05）。根據(jù)組織學(xué)分類(lèi)，黏液腺癌的CLDN18.2陽(yáng)性比例最低（1/36，2.8%），而淋巴樣間質(zhì)型胃癌的陽(yáng)性率最高（10/11，90.9%；P<0.001）。在解剖部位上，CLDN18.2陽(yáng)性率在胃下三分之一顯著偏低，而在胃中、上三分之一區(qū)域顯著升高（P<0.001）。此外，CLDN18.2表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、血管淋巴管侵犯及腫瘤邊界均無(wú)顯著相關(guān)性（P>0.05）。

Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)顯示，CLDN18.2表達(dá)狀態(tài)與總生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）之間無(wú)顯著相關(guān)性。按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期分層后，各分期內(nèi)CLDN18.2表達(dá)與OS或DFS之間亦未觀察顯著相關(guān)性。此外，在接受手術(shù)聯(lián)合輔助化療、手術(shù)聯(lián)合姑息化療或單純手術(shù)治療的患者中，CLDN18.2表達(dá)狀態(tài)同樣與OS或DFS無(wú)相關(guān)性。進(jìn)一步分析接受輔助化療的患者顯示，無(wú)論采用含鉑或不含鉑的氟嘧啶輔助化療方案，CLDN18.2陽(yáng)性與陰性患者的生存結(jié)局均無(wú)顯著差異。

圖2. 基于CLDN18.2表達(dá)狀態(tài)的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

研究進(jìn)一步分析了CLDN18.2表達(dá)與PD-L1、HER2、FGFR2、EB病毒（EBV）及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）等生物標(biāo)志物的相關(guān)性。CLDN18.2陽(yáng)性率在PD-L1陽(yáng)性（CPS≥5）患者中略高于PD-L1陰性患者（39.2%［144/367］ vs 31.6%［200/633］，P＝0.014）。在不同PD-L1臨界值下，CLDN18.2陽(yáng)性率均呈一致趨勢(shì)：PD-L1 CPS≥10組為40.4%（105/260，P＝0.018），PD-L1 CPS≥1組為37.0%（251/678，P＝0.011），均高于相應(yīng)的陰性組。EBV陽(yáng)性胃癌和FGFR2陽(yáng)性胃癌中，CLDN18.2陽(yáng)性率顯著升高（分別為71.9%［46/64］和44.2%［68/154］；P＜0.05）。相比之下，HER2陽(yáng)性胃癌中CLDN18.2陽(yáng)性率顯著較低（17.9%［12/67］，P＝0.005）。在MSI狀態(tài)方面，CLDN18.2陽(yáng)性率在微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）（34.6%）與微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）（32.3%）之間無(wú)顯著差異（P＝0.647）。

圖3. CLDN18.2表達(dá)與其他生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析

在1000例胃癌病例中，325例（32.5%）對(duì)所有檢測(cè)的生物標(biāo)志物均呈陰性，143例（14.3%）僅CLDN18.2陽(yáng)性，121例（12.1%）僅PD-L1（CPS≥5）陽(yáng)性，54例（5.4%）僅FGFR2陽(yáng)性，24例（2.4%）僅HER2陽(yáng)性，20例（2.0%）僅MSI-H陽(yáng)性，1例（0.1%）僅EBV陽(yáng)性。在344例CLDN18.2陽(yáng)性病例中，201例（58.4%）與其他生物標(biāo)志物共表達(dá)。而在CLDN18.2陰性患者中，約半數(shù)病例表達(dá)至少一種生物標(biāo)志物，另半數(shù)則對(duì)所有生物標(biāo)志物均為陰性。此外，在該大型隊(duì)列中還觀察到少見(jiàn)的共表達(dá)模式，包括CLDN18.2/PD-L1/EBV/HER2四陽(yáng)性、PD-L1/EBV/FGFR2三陽(yáng)性、PD-L1/EBV/HER2三陽(yáng)性，以及PD-L1/FGFR2/HER2三陽(yáng)性，每種組合均僅出現(xiàn)1例。

圖4. CLDN18.2與其他生物標(biāo)志 物的共表達(dá)分析

總結(jié)

該研究系統(tǒng)評(píng)估了II–IV期胃癌患者中CLDN18.2的真實(shí)世界表達(dá)特征及其分子學(xué)關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，CLDN18.2的總體陽(yáng)性率為34.4%，陽(yáng)性表達(dá)更常見(jiàn)于近端胃癌、EBV陽(yáng)性及PD-L1高表達(dá)人群。CLDN18.2表達(dá)狀態(tài)與腫瘤臨床分期、是否接受化療患者的OS或DFS均無(wú)顯著相關(guān)性。生物標(biāo)志物共表達(dá)分析顯示，14.3%的病例呈CLDN18.2單陽(yáng)性，進(jìn)一步支持其作為相對(duì)獨(dú)立靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。該研究揭示了大規(guī)模真實(shí)世界人群中CLDN18.2的關(guān)鍵臨床病理性與分子特征，為CLDN18.2靶向治療在中晚期胃癌輔助及新輔助治療中的潛在應(yīng)用提供了重要證據(jù)。未來(lái)研究需擴(kuò)大人群范圍并納入多中心數(shù)據(jù)，以驗(yàn)證CLDN18.2表達(dá)特征的穩(wěn)定性，并評(píng)估其在不同人群中的臨床可推廣性，從而推動(dòng)CLDN18.2檢測(cè)與治療策略在全球范圍內(nèi)的規(guī)范化應(yīng)用。

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