6月，“放寬對(duì)CGT早期臨床試驗(yàn)監(jiān)管”成為FDA舉辦CGT圓桌會(huì)議上的核心議題。同月，F(xiàn)DA宣布取消自體CAR-T風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與緩解策略（REMS），包含6款當(dāng)前已獲批的BCMA、CD19 CAR-T產(chǎn)品。

無需REMS即可確保CAR-T免疫療法的安全性與有效性，被解讀為監(jiān)管方認(rèn)可安全管理體系逐步成熟，行業(yè)具備規(guī)模化擴(kuò)展的條件。卸掉繁重認(rèn)證與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警后，CAR-T診療的地理與機(jī)構(gòu)門檻將進(jìn)一步降低，尤其社區(qū)醫(yī)院可更便捷地開展診療，即將步入“廣覆蓋醫(yī)療體系”時(shí)代。

這一趨勢(shì)下，尚在臨床階段的CD19 CAR-T療法需要另辟蹊徑。“突圍的唯一路徑，是在確保安全性前提下，實(shí)現(xiàn)療效的代際突破，而非漸進(jìn)優(yōu)化?！?/strong>Estrella創(chuàng)始人＆CEO劉誠博士在訪談中指出，突出安全性與出色療效缺一不可，直接掛鉤臨床接受度、患者可及性。

Estrella的方案是，運(yùn)用完全創(chuàng)新的CAR-T技術(shù)，以期獲得與眾不同的、超越現(xiàn)有商業(yè)化階段CAR-T療法的療效與安全性。從實(shí)體瘤高浸潤(rùn)到血液瘤治療的“降維打擊”，Estrella用ARTEMIS?給出CAR-T的全新答案。

劉誠博士是Estrella的首席執(zhí)行官兼董事，同時(shí)是藥明巨諾（港股股份代號(hào)：2126）的董事會(huì)主席，也是優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司（Eureka Therapeutics）（一家專注于創(chuàng)新型細(xì)胞基礎(chǔ)癌癥免疫療法的公司）的創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事。在創(chuàng)立優(yōu)瑞科之前，劉博士曾在Chiron Corporation（現(xiàn)已被諾華收購）擔(dān)任抗體藥物研發(fā)的首席科學(xué)家。劉誠博士深耕逾二十年，擁有超過300項(xiàng)專利和已公開的專利申請(qǐng)，在全球CAR-T專利排名中位居前列，且在CAR-T療法領(lǐng)域占據(jù)突出位置。根據(jù)《自然·生物技術(shù)》雜志(2020年第38卷)統(tǒng)計(jì)，他在全球發(fā)明家中排名第14位。

01

血液瘤：無SAE、完全緩解率達(dá)100%，開拓高風(fēng)險(xiǎn)人群市場(chǎng)

根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)及全球癌癥觀測(cè)站（GCO）數(shù)據(jù)，2022年以來全球新增非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者達(dá)806,202例，累計(jì)病例數(shù)超553萬。然而，Datamonitor 2024年報(bào)告指出，僅約5850名患者接受了CAR-T療法，治療覆蓋率不足1%，意味著超過99%的NHL患者群體尚未獲得CAR-T治療。

技術(shù)層面來看，安全性極大阻礙了臨床端的應(yīng)用與推廣。此前，監(jiān)管方的強(qiáng)制REMS措施，要求商業(yè)化CAR-T應(yīng)用必須放在專有的細(xì)胞與基因治療中心、三甲醫(yī)院等具備監(jiān)測(cè)、搶救能力的大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)。雖然監(jiān)管方已取消REMS，但CAR-T產(chǎn)品的inpatient treatment（住院治療）屬性仍需逐步放寬。

根本原因是對(duì)于安全性的考量，來自監(jiān)管方與應(yīng)用端，直接表現(xiàn)為一線醫(yī)生的臨床接受度。劉誠博士談到，“醫(yī)生給到的反饋是非常直接的，Estrella臨床點(diǎn)的醫(yī)生說——用你們的CAR-T產(chǎn)品做完回輸后，心理負(fù)擔(dān)沒這么重，晚上回家睡得著覺。”

高療效、高安全性、高臨床接受度是ARTEMIS?CAR-T平臺(tái)的顯著特點(diǎn)。呈現(xiàn)在EB103STARLIGHT-1 I/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)中：

● 療效顯著

劑量爬坡階段，第二劑量組納入了既往接受過多線治療后復(fù)發(fā)/難治的B細(xì)胞NHL患者。所有可評(píng)估患者，在治療第1個(gè)月時(shí)就全部達(dá)到完全緩解（CR），完全緩解率為100%。

● 高安全性

所有可評(píng)估患者未發(fā)生任何與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。

● 覆蓋商業(yè)化CD19產(chǎn)品不適用的高風(fēng)險(xiǎn)人群

第二劑量組中，所有入組患者均為不適合接受商業(yè)化CD19產(chǎn)品治療的高風(fēng)險(xiǎn)人群，其中包括一名中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤患者。

事實(shí)上，這部分高風(fēng)險(xiǎn)患者即為過往CD19 CAR-T未能攻克、不能提供治療的高危人群，包含“無藥可治”的巨大潛在患者市場(chǎng)。“在高風(fēng)險(xiǎn)人群中的良好安全性，驗(yàn)證了EB103有潛力成為適合更廣泛患者群體的一種安全有效的治療選擇。”劉誠博士進(jìn)一步解讀道，高安全性讓醫(yī)生愿意將EB103運(yùn)用給更多的高危病人，其中的很多患者已經(jīng)沒有了其他治療選擇。

同時(shí)，卓越的安全性極大拓寬了臨床應(yīng)用的靈活度。值得注意的是，現(xiàn)有商業(yè)化CD19 CAR-T因操作復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床應(yīng)用中均采用單次回輸。而EB103憑借技術(shù)與安全性優(yōu)勢(shì)，單次制備即可產(chǎn)出多個(gè)治療劑量，理論上支持多次回輸策略。這一設(shè)計(jì)不僅有望提升療效、維持長(zhǎng)期完全緩解，更可能為CAR-T治療的靈活性開辟新路徑。劉誠博士表示，多次回輸將作為后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的可能性選項(xiàng)。

目前，EB103已進(jìn)入Ⅱ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段。

02

實(shí)體瘤：頭對(duì)頭試驗(yàn)顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T

要想理解EB103為什么具有比傳統(tǒng)CAR-T更安全、更有效，從而能使更廣泛的淋巴瘤患者獲益，要回歸底層技術(shù)平臺(tái)ARTEMIS?。

ARTEMIS?平臺(tái)，又稱抗體T細(xì)胞受體（antibody T cell receptor，AbTCR），源于Estrella母公司Eureka Therapeutics。作用機(jī)制上，ARTEMIS?創(chuàng)新性地將抗體抗原識(shí)別機(jī)制與天然CD3復(fù)合體結(jié)合——該復(fù)合體由三個(gè)二聚體構(gòu)成，通過與γ / δ鏈的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用。這種作用機(jī)制與內(nèi)源性TCR信號(hào)傳導(dǎo)相似，區(qū)別于依賴人工激活結(jié)構(gòu)域的傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞。

尤其，ARTEMIS?T細(xì)胞的獨(dú)特設(shè)計(jì)與優(yōu)異療效已經(jīng)在實(shí)體瘤領(lǐng)域得到驗(yàn)證——在《Cell Reports Medicine》發(fā)表的一項(xiàng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床前模型的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中，ARTEMIS?T細(xì)胞的表現(xiàn)顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T，在療效、腫瘤浸潤(rùn)和持久性方面具有明確優(yōu)勢(shì)：

● 腫瘤浸潤(rùn)能力提高16倍

ARTEMIS?T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞中占比達(dá)到54%，而傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞僅占3%。同時(shí)，ARTEMIS?T上調(diào)T細(xì)胞信號(hào)通路，相較于傳統(tǒng)CAR T細(xì)胞能更有效地激活腫瘤相關(guān)抗原（NFAT），從而啟動(dòng)內(nèi)源性TCR信號(hào)通路。

● 增強(qiáng)抗腫瘤作用，清除腫瘤殘余

在高GPC2神經(jīng)母細(xì)胞瘤皮下小鼠模型中，ARTEMIS?T細(xì)胞使腫瘤縮小96.31%，總體存活率達(dá)100%；傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞組僅有兩只小鼠出現(xiàn)69.36%的腫瘤消退，總體存活率僅為50%。

● 殺傷低抗原密度腫瘤

在抗原GPC2低表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，ARTEMIS?T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退，并在第7周達(dá)到100%存活率。使用相同的抗原結(jié)合的傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞僅實(shí)現(xiàn)50%存活率。

● 衰竭速度更慢，增強(qiáng)長(zhǎng)期持久性

ARTEMIS?T細(xì)胞表現(xiàn)出持續(xù)存在，且具有更高比例的類似干細(xì)胞記憶細(xì)胞特性、活性增強(qiáng)且降低耗竭（reduced exhaustion），促進(jìn)其抗腫瘤活性、持久性以及延長(zhǎng)的抗腫瘤效果。

● 在抑制性腫瘤微環(huán)境中維持功能

ARTEMIS?T細(xì)胞在免疫抑制、低抗原環(huán)境中保持活性和功能，而傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞在此類環(huán)境中通常會(huì)喪失效力。

簡(jiǎn)而言之，ARTEMIS?T細(xì)胞以更強(qiáng)的TCR信號(hào)傳導(dǎo)、更大的記憶T細(xì)胞擴(kuò)增、更高的CD8 T細(xì)胞浸潤(rùn)，解決實(shí)體瘤治療中的穿透問題，攻克抗原低表達(dá)與免疫抑制環(huán)境等治療瓶頸，且在多個(gè)腫瘤模型中表現(xiàn)出同樣的結(jié)果趨勢(shì)。

據(jù)悉，此項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)為美國國家癌癥研究所（NCI）主導(dǎo)的第三方獨(dú)立研究，Eureka作為ARTEMIS?平臺(tái)方提供技術(shù)支持，相關(guān)專利由雙方共同持有。

03

從“可控殺傷”到“降維打擊”，EB103做CD19 CAR-T血液瘤的差異化競(jìng)爭(zhēng)者

NCI的頭對(duì)頭研究，也是ARTEMIS?首次在實(shí)體瘤領(lǐng)域完成與傳統(tǒng)CAR-T的頭對(duì)頭比較，首次證實(shí)恢復(fù)T細(xì)胞天然信號(hào)傳導(dǎo)可突破實(shí)體瘤治療壁壘。進(jìn)一步來看，實(shí)體瘤的有效證據(jù)為ARTEMIS?平臺(tái)提供了關(guān)鍵支持，也為其在血液瘤治療中帶來“降維打擊”式的優(yōu)勢(shì)。

“My phone has been ringing off the hook.”結(jié)束I期臨床后，Estrella迎來一波資本進(jìn)場(chǎng)高峰，并于今年6月和9月完成了兩輪私募融資（PIPE）。

劉誠表示：“EB103的Ⅱ期臨床將快速擴(kuò)大樣本量，以驗(yàn)證在人體中的安全性與療效。我們的目標(biāo)是維持卓越的安全性與90%—100%的完全緩解率，從而確立在CD19 CAR-T市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)?！?/p>

他同時(shí)強(qiáng)調(diào)，Estrella始終秉持開放合作理念，誠邀全球藥企與投資機(jī)構(gòu)攜手，共同發(fā)掘ARTEMIS?平臺(tái)技術(shù)在實(shí)體瘤與血液瘤領(lǐng)域的廣闊潛力。

構(gòu)想Estrella與Eureka的未來，劉誠認(rèn)為EB103會(huì)走上一條類似修美樂Humira（阿達(dá)木單抗）的路徑——借由突出的安全性與臨床接受度在同品類中彎道超車，深度挖掘臨床潛力市場(chǎng)。

這將是一個(gè)性感的創(chuàng)新藥敘事。

當(dāng)更多高風(fēng)險(xiǎn)甚至門診患者能夠用上ARTEMIS?時(shí)，其市場(chǎng)邊界將遠(yuǎn)超現(xiàn)有CAR-T產(chǎn)品，最終成就“Best-in-class”的商業(yè)傳奇與臨床價(jià)值。

關(guān)于Estrella

Estrella Immunopharma, Inc. (Nasdaq: ESLA)是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)靶向CD19和CD22的ARTEMIS? T細(xì)胞療法，以治療癌癥和自身免疫性疾病。

2022年，Estrella作為Eureka的控股子公司成立，聚焦發(fā)展血液系統(tǒng)惡性腫瘤方向的ARTEMIS? T細(xì)胞療法，核心管線包括靶向CD19的EB103、同時(shí)靶向CD19/CD22的EB104。2023年9月，Estrella在納斯達(dá)克上市。

*封面圖片來源：123rf