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Introduction

丙烯酰胺（AA）是一種神經(jīng)毒素，可通過美拉德反應(yīng)產(chǎn)生。美拉德反應(yīng)反應(yīng)發(fā)生在食物制備過程中還原糖和游離氨基酸相互作用時(shí)。一些研究表明，AA導(dǎo)致神經(jīng)毒性的分子機(jī)制與氧化損傷、細(xì)胞自噬和凋亡、炎癥效應(yīng)以及突觸毒性有關(guān)。氧化應(yīng)激是AA誘發(fā)的神經(jīng)毒性的重要機(jī)制之一，與AA失衡導(dǎo)致的線粒體功能障礙以及鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)。反復(fù)暴露會(huì)導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈上產(chǎn)生過量的活性氧（ROS），從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡和炎癥通路的傳導(dǎo)，并引發(fā)細(xì)胞凋亡、炎癥和自噬異常，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。AA可能針對含硫醇的蛋白質(zhì)位點(diǎn)，干擾突觸前的一氧化氮信號通路，損害突觸前神經(jīng)末梢，擾亂神經(jīng)信號，并引發(fā)神經(jīng)毒性。腸道屏障和腸道微生物群可以通過多種機(jī)制影響大腦功能，如調(diào)節(jié)突觸的形成、激活神經(jīng)元信號傳導(dǎo)、抑制ROS的形成，以及通過次級代謝物來調(diào)節(jié)血腦屏障的功能。血液中過量的脂多糖（LPSs）和炎癥因子可引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，從而破壞緊密的血腦屏障連接。AA可能增加腸道通透性，降低Occludin的表達(dá)，提高腸道和血清中的LPS含量，并顯著上調(diào)促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-1β的表達(dá)，從而加劇神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和記憶障礙。AA通過激活氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力來誘導(dǎo)炎癥體的激活，進(jìn)而導(dǎo)致腸道微生物群落的變化。近期研究表明，氧化應(yīng)激在AA誘發(fā)的神經(jīng)毒性發(fā)展中扮演著重要角色，影響著神經(jīng)退行性疾病和慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展，如中風(fēng)、糖尿病、帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥等。

黃酮類化合物是一類廣泛分布于植物中的次級代謝物，屬于天然抗氧化劑。現(xiàn)有研究已證實(shí)，天然活性產(chǎn)物能夠通過清除過剩的活性氧、提高谷胱甘肽水平、增強(qiáng)抗氧化酶活性以及抑制脂質(zhì)過氧化，來調(diào)節(jié)REDOX平衡，從而保護(hù)細(xì)胞和組織免受AA造成的毒害損傷。源自食物的天然抗氧化活性成分還可以通過緩解氧化應(yīng)激、炎癥、抗凋亡以及調(diào)節(jié)由AA引起的神經(jīng)遞質(zhì)水平，實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

已有研究表明，腸道微生物群受到多種因素的影響。在太空環(huán)境中，腸道菌群的數(shù)目會(huì)從胃部逐漸增加至結(jié)腸，結(jié)腸處的腸道菌群數(shù)目和活性較高。高脂肪和高糖飲食的來源是高溫油炸食品，這是膳食中AA的主要來源。由此可見，AA對腸道微生物群也有一定的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AA可導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞的氧化損傷，破壞腸道絨毛的完整性。此外，ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡可能是AA對小腸細(xì)胞造成損害的潛在機(jī)制。找到能夠抑制ROS生成的天然產(chǎn)品是預(yù)防和抑制AA引起的腸道損傷的有前景方法。黃酮類化合物具有抗炎和抗氧化作用，能夠維持上皮屏障的完整性，具有調(diào)節(jié)腸道免疫的功能，并影響微生物群的組成和功能。腸道中的炎癥過程與ROS和活性氮物種（RNS）的過度產(chǎn)生密切相關(guān)，這一過程通常被稱為氧化應(yīng)激，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。多項(xiàng)研究表明，在患有炎癥性腸病的人群的胃腸道中，存在大量的RNS和ROS。最近的體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，大多數(shù)黃酮類物質(zhì)具備在結(jié)腸炎模型中減少RNS和ROS生成的能力。作為ROS和RNS的清除劑，膳食黃酮類物質(zhì)具有良好的抗氧化特性，能夠強(qiáng)力抑制炎癥的進(jìn)展，包括抑制炎癥介質(zhì)的釋放并調(diào)節(jié)與炎癥相關(guān)的信號通路?？傊?，黃酮類化合物在預(yù)防和抑制AA引起的腸道損傷方面具有巨大潛力。

AA與神經(jīng)退行性疾病

1. AA生成途徑與膳食干預(yù)

AA主要形成于食品加工過程中的多步化學(xué)反應(yīng)，其生成機(jī)制存在多種路徑，主要包括以天冬酰胺為前體的美拉德反應(yīng)途徑和丙烯醛途徑。在美拉德反應(yīng)中，天冬酰胺與還原糖在高溫下發(fā)生脫水縮合，生成高活性席夫堿，該中間體經(jīng)加熱脫羧后，可通過2 種途徑進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為丙烯酰胺：一是脫羧席夫堿直接分解；二是先水解生成中間體3-氨基丙酰胺，再經(jīng)脫氨反應(yīng)形成丙烯酰胺。

飲食中攝入的丙烯酰胺可經(jīng)消化道、呼吸道或皮膚黏膜進(jìn)入人體，對健康構(gòu)成潛在威脅，因此開發(fā)有效抑制其毒性的策略具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，多種天然食物來源的抗氧化活性成分，主要包括黃酮類、多酚類及其他天然活性物質(zhì)，能夠顯著緩解丙烯酰胺引起的神經(jīng)損傷。大多數(shù)此類成分均表現(xiàn)出良好的丙烯酰胺毒性干預(yù)效果。實(shí)驗(yàn)研究表明，黃酮類化合物在模擬體系中可有效抑制丙烯酰胺的生成，且其抑制效果呈現(xiàn)濃度依賴性。

2. AA對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

神經(jīng)毒性

多項(xiàng)研究表明，AA具有顯著的神經(jīng)毒性，并且在職業(yè)暴露和人類實(shí)驗(yàn)中都有明確的證據(jù)。AA能夠通過引發(fā)和影響氧化應(yīng)激來造成神經(jīng)損傷。AA的神經(jīng)毒性機(jī)制如圖1所示。

圖1 AA在體內(nèi)產(chǎn)生神經(jīng)毒性的作用機(jī)制

對血-腦脊液屏障功能的影響

血-腦脊液屏障主要由脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成，負(fù)責(zé)在血液與腦脊液之間進(jìn)行物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。完整的血-腦脊液屏障是確保中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境穩(wěn)定的重要條件。通過體外細(xì)胞共培養(yǎng)模型來模擬血-腦屏障，研究發(fā)現(xiàn)AA可以間接感染屏障模型，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，AA暴露會(huì)破壞血-腦脊液屏障，影響分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

對神經(jīng)遞質(zhì)水平和功能的影響

AA也可能通過改變神經(jīng)遞質(zhì)的水平和功能，如阻礙神經(jīng)末梢的膜融合過程，而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。同時(shí)，AA能夠顯著降低紋狀體內(nèi)的多巴胺含量，并削弱多巴胺被突觸囊泡攝取的過程，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的蓄積，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

3.AA誘發(fā)的神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元及其髓鞘的逐漸喪失所引起的一類疾病，導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能異常，從而引發(fā)認(rèn)知、感覺和運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)。AA暴露可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如步態(tài)異常、認(rèn)知障礙和學(xué)力缺陷。研究已發(fā)現(xiàn)，AA毒性的表型特征包括皮膚剝落紅斑、四肢麻木、手腳多汗、皮膚敏感以及神經(jīng)功能受損的其他癥狀。目前的研究表明，AA引起的神經(jīng)毒性分子機(jī)制與氧化損傷誘導(dǎo)、細(xì)胞自噬和凋亡有關(guān)，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，并發(fā)展為突觸毒性。然而，突觸毒性所致的功能失調(diào)是神經(jīng)退行性疾病的主要致病機(jī)制之一。炎癥反應(yīng)最常見的表型特征是多種炎癥因子的上調(diào)。

黃酮類化合物對AA的干預(yù)作用

1. 黃酮類化合物對AA的形成和毒性的抑制作用

黃酮類化合物是天然的抗氧化劑，能夠抑制食品中AA的形成。黃酮類化合物可分為黃酮類、黃烷醇類、黃烷酮類、異黃酮類和查耳酮類，多以蘆丁、橙皮苷、槲皮素、花青素、兒茶素等糖苷。AA在食品中的生成主要可分為2 種途徑：天冬酰胺途徑和非天冬酰胺途徑。

2.黃酮類物質(zhì)通過腸道菌群干擾AA

AA對腸道的影響

AA是一種具有高腸道生物利用度的神經(jīng)毒素，通過被動(dòng)擴(kuò)散從腸道進(jìn)入血液循環(huán)。研究表明，AA對小腸組織有一定影響，會(huì)造成明顯的病理損傷。

黃酮類化合物能改善AA引起的腸道問題

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物與腸道菌群密切相關(guān)。一方面，黃酮類化合物能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成，并通過促進(jìn)益生菌的生長、抑制病原菌的繁殖、增加菌群多樣性以及促進(jìn)菌群產(chǎn)生有益代謝物等方式，來緩解腸道微生物紊亂。在研究黃酮類化合物對腸道微生物的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)濃度達(dá)到一定水平時(shí)，能夠顯著抑制大腸桿菌、白念珠菌、金黃色葡萄球菌和桿菌等病原菌的繁殖。另一方面，腸道菌群的組成變化可能導(dǎo)致其代謝能力的改變，進(jìn)而影響黃酮類成分的相互作用。由AA引起的腸道菌群失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致腸道炎癥的分子機(jī)制如圖2所示。

圖2 AA引起腸道菌群紊亂和腸道炎癥的分子機(jī)制圖

黃酮類化合物對AA所致神經(jīng)退行性疾病的影響

1. 黃酮類化合物對神經(jīng)退行性疾病的效應(yīng)

神經(jīng)退行性疾病是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元的漸進(jìn)性喪失，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀和/或認(rèn)知功能的逐漸惡化。典型的疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥。黃酮類化合物主要通過神經(jīng)保護(hù)、抗炎和抗氧化作用，在預(yù)防和控制神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。黃酮類化合物對神經(jīng)細(xì)胞的防護(hù)機(jī)制在于增強(qiáng)抗氧化酶的活性，減少自由基的損害，保護(hù)線粒體膜的完整性，降低線粒體損傷程度，促進(jìn)線粒體產(chǎn)生ATP，并抑制自由基促進(jìn)死亡基因的活化。

2. 黃酮類化合物通過腸道微生物群影響

AA引起的神經(jīng)退行性疾病AA是高度水溶性的，容易被消化道、皮膚、肌肉或其他途徑吸收而引起慢性中毒，對神經(jīng)系統(tǒng)造成的損害主要表現(xiàn)為感覺運(yùn)動(dòng)外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)病變。研究表明，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)可能是AA誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的另一個(gè)重要原因。黃酮類化合物可以通過抗氧化應(yīng)激和改善炎癥反應(yīng)來干預(yù)由AA引起的神經(jīng)退行性疾病。黃酮類化合物在由AA引起的神經(jīng)退行性疾病中的作用途徑和機(jī)制如表1所示。

表1 黃酮類化合物對AA誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的作用途徑和機(jī)制

Conclusion

綜上所述，目前缺乏通過膳食干預(yù)來治療和預(yù)防由AA誘發(fā)的神經(jīng)退行性疾病的方法。黃酮類化合物具有強(qiáng)大的抗氧化、清除自由基和抗炎作用，在預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病方面具有廣闊前景。此外，腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病之間存在密切關(guān)聯(lián)。腸道菌群是黃酮類化合物的直接作用靶點(diǎn)，這些化合物能夠影響腸道菌群的多樣性，降低氧化應(yīng)激和免疫-炎癥反應(yīng)，對于預(yù)防和治療由AA引起的神經(jīng)退行性疾病具有積極意義?？傊?，黃酮類化合物為通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來預(yù)防和治療由AA誘發(fā)的神經(jīng)退行疾病提供了一條新途徑。然而，基于當(dāng)前的研究現(xiàn)狀，關(guān)于AA的直接作用靶點(diǎn)尚有不少研究空白，因此，通過黃酮類化合物干預(yù)腸道菌群以進(jìn)行預(yù)防和治療的具體分子機(jī)制仍需進(jìn)行進(jìn)一步的系統(tǒng)研究和探索。

Effect of flavonoids on neurodegenerative diseases caused by acrylamide: based on the perspective of intestinal flora

Xing Gea, Yidan Caia, Haochen Daia, Yuhan Jianga, Songmei Luob*, Xin Zhanga*, Yuchen Zhuc*

a

Department of Food Science and Engineering, Ningbo University, Ningbo, 315211, China

b

Department of Pharmacy, Lishui Central Hospital, Lishui, 323000, China

c

College of Food Science and Nutritional Engineering, National Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, Key Laboratory of Storage and Processing of Fruits and Vegetables, Ministry of Agriculture, Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, Ministry of Education, China Agricultural University, Beijing, 100083, China

*Corresponding authors.

Abstract

Acrylamide (AA) is a typical by-product of the Maillard reaction in food processing. AA can destroy the antioxidant balance, induce neurotoxicity, and affect the occurrence and development of neurodegenerative diseases. Disturbances in the gut microbiota can lead to neurological diseases. Flavonoids have multiple biological activities, such as antioxidant, anti-inflammatory, and regulation of intestinal flora structure, and have a certain intervention effect on the neurotoxicity of AA. The gut microbiota has a variety of mechanisms affecting brain homeostasis and neurodevelopment, and regulating the gut microbiota can effectively improve the severity of neurodegenerative diseases. This article calls for attention to the role of flavonoids in the AA-mediated neurogenic disease prevention and control pathway and proposes a positive effect between plant-based diet and brain health.

Reference:

GE X, CAI Y D, DAI H C, et al. Effect o f flavonoids on neurodegenerative diseases caused by acrylamide: based on the perspective of intestinal flora [J]. Journal of Future Foods, 2026, 6(2): 173-183. DOI: 10.1016/j.jfutfo.2024.09.003 .

翻譯：羅敬（實(shí)習(xí)）

編輯：龔藝；責(zé)任編輯：梁安琪

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)

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