中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)一直是備受關(guān)注的研究領(lǐng)域。作為脊椎動(dòng)物中高度保守的單胺類神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)，5-HT神經(jīng)元廣泛參與情緒、認(rèn)知、睡眠等多種大腦功能。然而，科學(xué)家們至今仍面臨解析該系統(tǒng)內(nèi)部異質(zhì)性的難題。目前通行的分類方式，主要依據(jù)神經(jīng)元在菱腦的解剖位置和發(fā)育起源，這帶來(lái)了分類混雜、缺乏腦區(qū)特異性分子標(biāo)記、難以與具體行為功能對(duì)應(yīng)等根本局限。近年越來(lái)越多的線索表明，5-HT神經(jīng)元功能的高度多樣性，可能與其錯(cuò)綜復(fù)雜的全腦投射模式密切相關(guān)。

為此，研究團(tuán)隊(duì)提出全新思路：主張將神經(jīng)元的投射圖譜作為分類的基礎(chǔ)框架，并整合其胞體位置、基因表達(dá)特征及在不同行為場(chǎng)景下的模塊化功能特征，構(gòu)建一個(gè)更精細(xì)、更功能化的多維度分類新范式。這一分類方式為我們提供了新的更為全面的視角研究5-HT系統(tǒng)，為理解相關(guān)精神疾病機(jī)制及開(kāi)發(fā)靶向療法提供關(guān)鍵線索。

2025年12月12日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬上海市第四人民醫(yī)院宋建人團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志上發(fā)表了題為

Integrated three single-cell atlases unveil the operation principles of whole-brain 5-HT neuronal subsystems in zebrafish

研究者首先建立單細(xì)胞水平的全腦介觀神經(jīng)投射圖譜并進(jìn)行形態(tài)學(xué)聚類分析，將全腦5-HT神經(jīng)元分為七個(gè)不同的亞群（Figure 1C,D），每個(gè)亞群都有獨(dú)特的軸突投射模式及胞體空間分布（Figure 1E）。

研究者通過(guò)建立兩個(gè)獨(dú)立的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步探究了不同5-HT亞群分子特征的差異?；谏鲜龇秩阂罁?jù)，首先進(jìn)行single-cell RNA-Seq單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析（Figure2A, B），差異表達(dá)分析表明，每個(gè)亞群體表達(dá)一組特征基因，不同亞群間具有不同的遺傳特征（Figure2C）。隨后，對(duì)全腦5-HT神經(jīng)元進(jìn)行10×scRNA-seq單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，也可分為七個(gè)亞群（Figure 2D, E），將兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定的特征基因進(jìn)行比對(duì)和注釋，表明七個(gè)5-HT神經(jīng)元亞群具有遺傳異質(zhì)性（Figure 2F）。

5-HT系統(tǒng)可參與調(diào)控多種行為狀態(tài)。研究者采用雙光子功能成像結(jié)合高速攝像和行為追蹤，探究了多種行為范式下5-HT系統(tǒng)的運(yùn)行原理。以視覺(jué)運(yùn)動(dòng)行為為例，每個(gè)亞群具有不同的響應(yīng)模式，每個(gè)亞群中的神經(jīng)元形成一個(gè)獨(dú)立的5-HT子系統(tǒng)，并顯示出模塊化的組織運(yùn)行模式。不同的行為狀態(tài)需要多個(gè)并行的5-HT子系統(tǒng)共同協(xié)調(diào)參與。

該研究從形態(tài)學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能性這三大方面探究了全腦的5-HT系統(tǒng)，解析了其在調(diào)節(jié)各種生理和行為狀態(tài)中的運(yùn)行原理，揭示了哺乳動(dòng)物5-HT系統(tǒng)的復(fù)雜性。有助于加深對(duì)5-HT系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，也將擴(kuò)展未來(lái)對(duì)5-HT相關(guān)疾病治療策略的途徑。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院宋建人教授和關(guān)娜副教授為論文共同通訊作者，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院宋子琪博士和黃春筱助理教授為共同第一作者。本研究得到中科院神經(jīng)科學(xué)研究所杜久林和何杰研究員的指導(dǎo)和支持。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adv8128

制版人： 十一

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