李昀 石慧玲 | 撰文

王晨 | 編輯

12月15日，復(fù)星醫(yī)藥宣布，控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與綠谷醫(yī)藥及其股東共同簽訂投資協(xié)議，擬出資約14.12億元控股收購綠谷醫(yī)藥。本次收購?fù)瓿珊?，?fù)星醫(yī)藥將通過復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及共同設(shè)立的SPV合計持有綠谷醫(yī)藥53%的股權(quán)。

最近兩三年，復(fù)星一直在國內(nèi)外尋找阿茲海默藥物的合作標(biāo)的，“幾乎把市面上能談的都談了個遍，去年就開始接觸綠谷。”一位業(yè)內(nèi)人士回憶。

綠谷的核心藥品甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）——這一款主要用于治療輕度至中度阿爾茨海默?。ˋD）的藥物，也隨之被復(fù)星醫(yī)藥收入囊中。

一直以來，圍繞“九期一”的爭論不斷，從業(yè)內(nèi)泛濫至公眾領(lǐng)域，又從國內(nèi)一直吵到了國際舞臺。

從臨床開始，藥物研發(fā)依托的“腦腸軸”機制就受到同行質(zhì)疑，其中不乏類似饒毅這樣的KOL的炮轟。2019年，“九期一”頂著壓力上市，卻意外地越賣越好。到2024年，已經(jīng)達(dá)到230萬盒、6億元的銷量。

然而，就在去年，“九期一”的注冊批件5年有效期到期，國家藥監(jiān)局卻因公司未能完成上市后確證性臨床研究而拒絕了延長批件的申請。今年5月底，綠谷內(nèi)部正式宣布停工停產(chǎn)。大批員工被裁，公司陷入現(xiàn)金流即將斷裂的困境。

而在收購合同簽訂后，原來將近1000人的團隊已然所剩無幾。據(jù)一名公司員工透露，銷售團隊今天夏天就解散了，銷售部門最后留在綠谷的也就“財務(wù)、法務(wù)人事、渠道”等幾個人。

對于收購這樣一家很容易被定義為“失敗”的公司，外界并不看好。12月16日收盤時，復(fù)星醫(yī)藥雙跌：其A股跌去5.51%；港股則跌去7.22%。但就像“九期一”在科學(xué)界經(jīng)歷的眾口紛紜一樣，總有人對它有信心——這一次，正是收購方復(fù)星。

在12月15日復(fù)星醫(yī)藥舉辦的交流會上，公司方再次肯定了“九期一”的價值：一是臨床價值明確，尤其III期臨床顯示認(rèn)知功能及生活能力改善顯著優(yōu)于安慰劑，且3000例真實數(shù)據(jù)反饋良好；二是安全性優(yōu)勢顯著；三是在中樞神經(jīng)領(lǐng)域形成戰(zhàn)略協(xié)同性。

據(jù)悉，未來復(fù)星將致力完成綠谷沒有做到的全球III期臨床。在新的計劃表里，“九期一”將在2029年上半年重新拿到批件，并在2035年達(dá)到銷售峰值40億元。

盡管遙遠(yuǎn)，但能夠預(yù)料到的是，未來圍繞“九期一”的羅生門仍將繼續(xù)上演。只不過綠谷作為主角的戲份，已經(jīng)殺青。

重啟的談判

據(jù)一名相關(guān)人士透露，復(fù)星方面早在去年秋天，已經(jīng)接觸過綠谷。

據(jù)悉，一開始綠谷方希望的是合作，而不是被控股，所以最后沒談成。彼時，綠谷沒有資金壓力，對于重新拿到注冊批件還頗有信心。盡管去年11月到期后藥品無法再被生產(chǎn)，但憑借著公司庫存，九期一”還沒有斷供。公司方預(yù)計，最晚第二年4月就可以重啟生產(chǎn)。

但最終，幻想破滅。在歷經(jīng)了一年左右的掙扎、資金鏈斷流后，綠谷不得不低下頭。

今年再注冊的問題出來之后，談判重新啟動。但此時的現(xiàn)實是：沒有收入、資金緊張、三期還在燒錢。綠谷已經(jīng)沒有條件堅持‘不控股’。

在外界印象中，“九期一”是一款在科學(xué)機制及臨床證據(jù)不夠扎實、只是憑借適應(yīng)癥的特殊性質(zhì)和銷售手段才鋪開市場的藥物；但在幾位公司內(nèi)部人員的眼中，“九期一”的成功建立在大量的真實案例反饋，信心并不是空穴來風(fēng)。

這也是為什么，綠谷會在一開始對‘不控股’有所堅持。

不止一名員工提到過自己親身見證了醫(yī)生和患者們對“九期一”的積極反饋?！拔野菰L過1000多名醫(yī)生。有些醫(yī)生我是跟診的，就是在門診坐上半天，聽患者的用藥描述?！痹诰G谷資金緊張后，于2022年停止國際大三期后，據(jù)悉，一些非銷售部門的高管被派去抓銷售，希望用銷售現(xiàn)金流重新啟動國際三期。

“而在‘九期一’斷供后，有大量的患者找公司、找醫(yī)生、找藥監(jiān)局、找醫(yī)保局、找衛(wèi)監(jiān)局，打12345，想要繼續(xù)用藥?！逼渲幸幻貞浀?。

據(jù)此前一名公司員工估算，從2023年開始，“九期一”全國舊患脫落率可能低于10%。盡管這款藥在醫(yī)學(xué)論證上不算完備，但在患者群體中受歡迎也是實情——市場上患者基數(shù)大、但選擇少，大部分新藥都會面臨“一邊被罵，一邊大賣”的極端處境。

其中最具代表性的就是渤健與衛(wèi)材開發(fā)的侖卡奈單抗。雖然一直以來該藥的療效獲益和安全性風(fēng)險都保守詬病，但依然在去年賣出了2.81億美元。

從綠谷這家公司的視角來看，最終使其不得已走上被收購命運的，不是“九期一”這款藥物本身的問題，而是圍繞著它的輿論壓力。

公司也曾拿出過中國境內(nèi)的III期臨床數(shù)據(jù)，納入818 例受試者。數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著意義，意味著該藥能改善患者認(rèn)知功能。但“中國數(shù)據(jù)”距離公司此前承諾的“全球多中心”依然很遠(yuǎn)，因此真實性也連帶被質(zhì)疑。

“其實國家藥監(jiān)局當(dāng)時批這個藥，壓力非常大。在全球很多年都沒有AD新藥獲批的背景下。國外監(jiān)管機構(gòu)、藥企、學(xué)界都在盯著中國怎么批、依據(jù)是什么。在過往相當(dāng)長一段時間內(nèi)，中國藥物審評體系中獲批的創(chuàng)新藥，多數(shù)是在既有作用機制框架下完成的化合物創(chuàng)新；而這一次，所面對的是一條此前尚無成熟審評經(jīng)驗可循的全新路徑?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士表示。

在這種壓力下，“九期一”成為了中國第一個做完三期試驗后仍被要求附條件上市的藥物。藥監(jiān)局要求綠谷拿出全球多中心的臨床結(jié)果或是退而求此次——重新再做一遍中國境內(nèi)III期。

但受疫情、資本寒冬、以及建廠擴張的影響，這時的綠谷在資金上已經(jīng)舉步維艱了。直到今日，沒有收入來源的公司只能做出被賣掉的決定。據(jù)悉，公司內(nèi)部對于收購價格算不上滿意。

從綠谷立項“九期一”開始，前后資金投入據(jù)悉有30億人民幣左右，十幾億元出讓控股權(quán)，確實從投入來說不是一個劃算的生意。

“已經(jīng)不是價格的問題了，是能不能把事情繼續(xù)往前推進的問題，這對這款藥的未來是好事?！币晃浑x職員工表示。

由“成功”造就的“失敗”

“2019 年，我們把方案、中心都準(zhǔn)備好了。2020年4月拿到 IND，5月就正式啟動了國際III期。停的時候，已經(jīng)入組了大概500名患者，花掉了將近 5 億元人民幣。現(xiàn)在，這部分基本上就廢掉了。”

對于往昔的關(guān)鍵節(jié)點，上述公司員工仿佛還歷歷在目。

那時，公司里的每個人都雄心勃勃?！啊牌谝弧鲜泻螅谝粋€月銷售就過了一個億?！笔袌龅幕馃崆榫w讓未來看起來一片大好，公司于是也有了“叫板”國際III期的膽量?！?strong>在那時的他們看來，錢并不是一個問題。

2021年，創(chuàng)新藥二級市場仍舊如火如荼，公司也計劃在A股科創(chuàng)板上市，甚至組建了證券部門專門籌備此事。但很快，第二年形勢逆轉(zhuǎn)，資本寒冬來襲，上市窗口也縮窄。靠上市融資的計劃也就不了了之了。

和大多數(shù)做創(chuàng)新藥的企業(yè)不同，對于綠谷而言，在IPO之外并沒有考慮一級市場融資的選項。據(jù)此前內(nèi)部人員透露，這和董事長呂松濤的個人偏好有關(guān)。呂松濤曾經(jīng)憑借“中華靈芝寶”等保健品的熱賣成為成功企業(yè)家，期間多次經(jīng)歷商場沉浮。綠谷醫(yī)藥已經(jīng)是他的第四次創(chuàng)業(yè)。

一方面，作為傳統(tǒng)企業(yè)家，呂松濤對于融資一事較為保守，不愿出讓太多股份；另一方面，“九期一”這款藥對呂有特殊意義。他曾表示，自己的目標(biāo)就是做“人類最期盼的藥”。

但這種執(zhí)著抵不住市場變化的風(fēng)暴。受疫情和缺乏融資影響，綠谷只能叫停國際多中心III期臨床?，F(xiàn)金流經(jīng)受巨大考驗。在2022年，1000多名全體員工曾停發(fā)工資2個月，不少員工離職。這些事件，使得本就在話題中心的綠谷的公眾形象變差。

在國際多中心III期終止后，綠谷依然沒有放棄掙扎。“監(jiān)管部門要求我們在國內(nèi)重新做一個III期。我們在2023年啟動，目前還在進行中，已經(jīng)入組 600 多名患者?！?/p>

但即使臨床規(guī)模要求降低，資金的缺口問題并沒有解決。

在大環(huán)境的掣肘之外，公司擴張節(jié)奏過快、規(guī)劃不清晰，也間接導(dǎo)致了經(jīng)營黑洞。上述公司員工回憶，“九期一”剛上市后，公司就因為熱賣現(xiàn)象而判斷產(chǎn)能不夠，從而決定迅速擴建廠房。

“張江給了我們地，我們花了將近4–5個億蓋了一個新廠房。但這個廠房到現(xiàn)在基本是閑置的。”他說。

這種對于產(chǎn)品和未來的盲目樂觀，幾乎貫徹了“九期一”和綠谷這家公司的整個故事。也因此，故事的結(jié)局幾乎是在開頭就已經(jīng)注定。

科學(xué)上的迷霧以及“九期一”的未來

“九期一”從出生那天起，似乎就帶著原罪。

孕育它的公司綠谷，曾在上世紀(jì)90年代依靠中華靈芝寶等保健品起家，當(dāng)這樣一家公司宣稱攻克了困擾全球藥企數(shù)十年的AD難題時，質(zhì)疑聲浪幾乎是本能的。

阿爾茨海默病的藥物研發(fā)長期以來被視為制藥領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的高地之一，其臨床試驗失敗率高達(dá)99%以上。在該領(lǐng)域經(jīng)歷了長達(dá)17年的新藥真空期后，2019年11月，中國國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了由綠谷研發(fā)的甘露特鈉膠囊上市。

伴隨著上市的榮光，“九期一”及其研發(fā)機構(gòu)迅速陷入了巨大的科學(xué)與輿論漩渦。

與傳統(tǒng)的針對β-淀粉樣蛋白（Aβ）或Tau蛋白的抗體藥物不同，“九期一”被描述為一款靶向腦腸軸的低分子酸性寡糖藥物，旨在通過重塑腸道菌群來抑制神經(jīng)炎癥，進而改善認(rèn)知功能。

“很多人嘲笑這個藥，覺得腦腸軸機制太玄乎，太簡單，”一位海外研究阿茲海默藥物的科學(xué)家評價道?！熬牌谝弧北举|(zhì)上是從海洋褐藻中提取的酸性線性寡糖混合物。現(xiàn)代小分子藥物研發(fā)通常追求單一化學(xué)實體，以確保藥效動力學(xué)（PD）的明確性，而“九期一”作為一種混合物，其具體的活性結(jié)構(gòu)域并不明確——既能調(diào)節(jié)復(fù)雜的微生物群落，又能精準(zhǔn)調(diào)控氨基酸代謝，還能跨越免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的屏障。

在缺乏明確單一靶點的情況下，這種完美的機制閉環(huán)被部分科學(xué)家斥為“不可能為真”，甚至引發(fā)了饒毅教授等知名學(xué)者的公開質(zhì)疑。

更深的裂痕出現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)上。“九期一”獲批的直接依據(jù)是一項為期36周的III期臨床試驗。雖然主要終點顯示藥物組優(yōu)于安慰劑組，但深入的數(shù)據(jù)分析揭示了一個令人不安的現(xiàn)象：“九期一”的勝利并非源于患者病情的持續(xù)改善，而是源于安慰劑組在試驗后期（第24-36周）出現(xiàn)了離奇的斷崖式惡化。如果安慰劑組遵循AD患者通常的線性衰退模型，“九期一”的統(tǒng)計學(xué)顯著性可能將不復(fù)存在。

盡管爭議重重，科學(xué)界并非全盤否定。

“九期一”的科學(xué)機制也獲得了一些遲來的聲援。2024年，《Molecular Neurodegeneration》發(fā)表的一項動物研究提示，sodium oligomannate可通過調(diào)節(jié)腸道菌群及相關(guān)炎癥通路影響腦內(nèi)病理過程。該研究為多方獨立完成的合作成果，作者（含通訊作者）名單中包括David M. Holtzma、Sangram S. Sisodia等AD領(lǐng)域知名學(xué)者。

總體而言，這項發(fā)表于主流學(xué)術(shù)期刊的研究確認(rèn)了“九期一”在特定實驗條件下的生物學(xué)作用路徑，但并未、也無意替代對其長期臨床效果的檢驗。

一名業(yè)內(nèi)科學(xué)家起初也對“九期一”持懷疑態(tài)度，但在深入研究數(shù)據(jù)后，他的觀點變得開放?！癆D領(lǐng)域的致病機理本身就不存在清晰的因果關(guān)系，許多主流理論至今未獲臨床確證。阿司匹林用了幾十年，機理也是后來才搞清楚的。在AD這個研發(fā)黑墳場，如果一個藥在臨床上能看到部分患者有效，且安全性極高，它就不應(yīng)該被輕易扼殺。”

然而，監(jiān)管決策往往無法等待遲來的科學(xué)驗證。 “即使承認(rèn)這個藥在一定人群中有效，但必須按照國際標(biāo)準(zhǔn)，拿出更硬的數(shù)據(jù)?！吧鲜鰳I(yè)內(nèi)人士說。

為了證明自己，綠谷在剛剛獲批后就開啟了“九期一”國際多中心III期臨床試驗。2020年，臨床美國FDA批準(zhǔn)；2021年，在美國的臨床中心完成第一例給藥。按照計劃，該試驗將在中國、美國以及歐洲招募2046人。

但2022年，由于資金問題，綠谷宣布提前終止國際多中心III期試驗。彼時，試驗已經(jīng)隨機入組439例。公司至今未公布任何階段性數(shù)據(jù)。

一位依舊對“九期一”有信心但已離職的員工還記得，他當(dāng)時選擇入職綠谷，正是因為這家公司及其董事長表現(xiàn)出一種“罕見的信念感”。那時，“九期一”還沒有釋出任何臨床結(jié)果，但呂松濤已經(jīng)把最初的廠房建好了。

“這個藥不是普通的小分子化學(xué)藥，它對生產(chǎn)線要求非常特殊，必須有專門的廠房。如果不是提前準(zhǔn)備，批下來以后根本來不及。從事后來看，他的判斷是對的?！?/p>

但這筆投入，卻在注冊批件未如期到來、藥物停產(chǎn)后，成為了沉沒成本。廠房如今閑置，而國際大三期和國內(nèi)三期的開展卻因資金鏈斷裂而停止。

“復(fù)盤此事，當(dāng)時應(yīng)該盡一切努力把國際臨床大三期的錢準(zhǔn)備好，不應(yīng)該盲目樂觀的認(rèn)為靠藥品銷售能支撐國際三期。”上述離職員工表示。

但回頭路已無法再走，九期一的主導(dǎo)權(quán)最終落在綠谷之外的復(fù)星手中。而復(fù)星明確承諾繼續(xù)推進國內(nèi)和國際多中心的臨床試驗。

綠谷的“九期一”故事已落幕，而復(fù)星的“九期一”故事剛剛開始。

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李昀：liyun940820