在一個(gè)人類細(xì)胞核中，約兩米長(zhǎng)的DNA如何被精準(zhǔn)折疊、定位并動(dòng)態(tài)調(diào)控？染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)又如何影響基因表達(dá)、DNA復(fù)制以及細(xì)胞命運(yùn)？這些核心問(wèn)題長(zhǎng)期困擾著基因組學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域。

為了系統(tǒng)回答這些問(wèn)題，美國(guó)NIH于2015年正式啟動(dòng)4D Nucleome（4DN）計(jì)劃，旨在構(gòu)建描述人類基因組在不同細(xì)胞狀態(tài)、時(shí)間維度與單細(xì)胞尺度上空間折疊方式的“4D核組”藍(lán)圖。該計(jì)劃分為兩個(gè)階段：第一階段（2 015-2020 ）聚焦于開(kāi)發(fā)和基準(zhǔn)評(píng)估多種三維基因組技術(shù)，并建立統(tǒng)一的分析框架；第二階段（2 020-2025 ）則側(cè)重整合單細(xì)胞、多組學(xué)與成像數(shù)據(jù)，以刻畫染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在發(fā)育、衰老與疾病中的動(dòng)態(tài)變化。

2025年12月1 7 日，4DN聯(lián)盟在Nature發(fā)表了 其項(xiàng)目 迄今為止最具深度與廣度的整合性成果An integrated view of the structure and function of the human 4D nucleome，系統(tǒng)地呈現(xiàn)了人類胚胎干細(xì)胞（H1-hESC）與成纖維細(xì)胞（HFFc6）的三維基因組組織結(jié)構(gòu)，并建立起跨技術(shù)整合的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特征、核內(nèi)空間定位與三維模型。此項(xiàng)研究前所未有的在同一種細(xì)胞內(nèi)整合了Hi-C、Micro-C、SPRITE、GAM、ChIA-PET、PLAC-seq、TSA-seq、DamID等多種高通量方法，構(gòu)建了覆蓋范圍廣、解析度高且跨平臺(tái)互補(bǔ)的三維基因組數(shù)據(jù)體系，使研究者得以以前所未有的視角解析染色體折疊、長(zhǎng)程調(diào)控互作與核內(nèi)定位之間的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系。

論文描繪了一個(gè)立體而細(xì)致的“人類核組全景圖”。研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)比較了不同技術(shù)捕獲的染色體三維結(jié)構(gòu)特征：SPRITE和Hi-C最適于解析大尺度的A/B分區(qū)；Micro-C以超高分辨率捕捉結(jié)構(gòu)性染色質(zhì)環(huán)；ChIA-PET與PLAC-seq對(duì)“增強(qiáng)子-啟動(dòng)子”等調(diào)控型互作最敏感；SPRITE與GAM則在識(shí)別與nuclear speckles、核仁等亞核結(jié)構(gòu)相關(guān)的染色質(zhì)共定位方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。這一系統(tǒng)性的跨平臺(tái)比較為研究者選擇實(shí)驗(yàn)策略提供了清晰的路線圖，也是本研究的重要貢獻(xiàn)之一。

在整合分析層面，團(tuán)隊(duì)在每個(gè)細(xì)胞類型中識(shí)別出超過(guò)14萬(wàn)條染色質(zhì)環(huán)，涵蓋結(jié)構(gòu)性的CTCF介導(dǎo)染色質(zhì)環(huán)以及功能性的“增強(qiáng)子-啟動(dòng)子”互作。研究發(fā)現(xiàn)，基因表達(dá)水平與其連接的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子數(shù)量呈顯著正相關(guān)；管家基因（housekeeping genes）傾向于與大量增強(qiáng)子發(fā)生物理互作，但不同細(xì)胞類型使用的增強(qiáng)子組合存在顯著差異。此外，cohesin在各類染色質(zhì)環(huán)錨點(diǎn)處普遍富集，進(jìn)一步支持了染色質(zhì)環(huán)擠壓模型（loop extrusion）的普適作用。

為了將染色質(zhì)三維組織信息轉(zhuǎn)化成可在基因組坐標(biāo)上瀏覽與分析的形式，團(tuán)隊(duì)利用多模態(tài)數(shù)據(jù)生成了SPIN注釋，將核內(nèi)空間定位以線性方式投射到基因組上。結(jié)合染色質(zhì)區(qū)室、拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（TAD）、DNA復(fù)制時(shí)序與基因表達(dá)等數(shù)據(jù)，研究揭示了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能之間的深度關(guān)聯(lián)：區(qū)室狀態(tài)的改變與復(fù)制時(shí)序的變化密切相關(guān)，TAD邊界富集高表達(dá)基因，而TAD本身呈現(xiàn)顯著的結(jié)構(gòu)與功能異質(zhì)性。

在模型構(gòu)建方面，研究通過(guò)整合多平臺(tái)的互作與定位數(shù)據(jù)，生成了數(shù)千個(gè)單細(xì)胞三維基因組模型。這些模型真實(shí)刻畫了細(xì)胞之間染色體折疊的差異，并揭示基因相對(duì)于nuclear speckles和核膜等亞核結(jié)構(gòu)的位置如何影響其轉(zhuǎn)錄活性。這些模型將為未來(lái)單細(xì)胞組學(xué)與成像技術(shù)的基準(zhǔn)評(píng)估提供重要資源。

此外， 研究展示了利用DNA序列預(yù)測(cè)染色體折疊結(jié)構(gòu)的可行性。團(tuán)隊(duì)基于Micro-C數(shù)據(jù)訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型，并通過(guò)模擬突變分析（ in silico mutagenesis ）揭示細(xì)胞類型特異的轉(zhuǎn)錄因子在TAD邊界穩(wěn)定性中的潛在作用。例如，POU2F1-SOX2和FOSL1-JUND分別在干細(xì)胞與成纖維細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。這一方向預(yù)示著未來(lái)利用深度學(xué)習(xí)與可解釋AI技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模順式調(diào)控元件篩查成為可能，并促進(jìn)對(duì)疾病相關(guān)突變的功能預(yù)測(cè)，從而建立結(jié)構(gòu)變異、調(diào)控異常與疾病表型之間的機(jī)制聯(lián)系。

總體而言，本研究構(gòu)建了一幅內(nèi)容豐富、整合度高的人類三維基因組藍(lán)圖，系統(tǒng)闡釋了染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)、基因調(diào)控、核內(nèi)組織與細(xì)胞功能之間的關(guān)系。由此生成的多模態(tài)數(shù)據(jù)資源、結(jié)構(gòu)注釋與三維模型，將對(duì)未來(lái)研究發(fā)育過(guò)程、疾病機(jī)制及基因組變異的功能效應(yīng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09890-3

專題網(wǎng)站：

https://www.nature.com/collections/hdecbdjghd

制版人： 十一

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