撰文 | 阿童木

衰老會系統(tǒng)性地重塑免疫系統(tǒng)，而T細(xì)胞 群體的 組成與功能在這一過程中受到的影響尤為顯著。機體對新抗原的應(yīng)答能力 隨衰老 逐步下降，對感染、疫苗失效以及腫瘤發(fā)生的易感性持續(xù)升高。在人類及大多數(shù)哺乳動物中，這一過程的核心轉(zhuǎn)折點源于胸腺的生理性退化。 作為初始T細(xì)胞生成和T細(xì)胞受體（TCR）多樣性建立的關(guān)鍵器官，胸腺在青春期后逐漸萎縮，其上皮結(jié)構(gòu)和支持性信號同步衰減，導(dǎo)致新生naive T細(xì)胞輸出顯著減少，TCR覆蓋范圍隨之收窄，初次免疫應(yīng)答能力受到根本性限制【1】。

與此同時，外周T細(xì)胞群體的組成也發(fā)生深刻改變。長期存活并反復(fù)經(jīng)歷抗原刺激的記憶樣細(xì)胞逐漸積累，其增殖潛能、效應(yīng)功能與代謝狀態(tài)均發(fā)生偏移，慢性炎癥相關(guān)表型隨之增強。這些變化共同構(gòu)成 免疫衰老（immunosenescence） 的典型特征，使老年個體在面對新發(fā)感染或腫瘤抗原時，往往難以建立有效而持久的免疫反應(yīng)【2】。

圍繞免疫衰老的干預(yù)研究，長期以來的重點多集中于直接修復(fù)或替代胸腺功能，例如通過激素、細(xì)胞因子或調(diào)控造血過程來恢復(fù)T細(xì)胞生成能力，或借助異時異齡連體實驗揭示系統(tǒng)性衰老信號的可逆性【3】。這些工作為理解免疫衰老的可塑性提供了重要線索，但在干預(yù)幅度、安全性與臨床可行性方面始終存在現(xiàn)實限制，也促使人們重新思考： 是否有可能繞開退化胸腺本身，從更系統(tǒng)的層面重塑老年免疫環(huán)境 。

2025年12月1 7 日，霍華德休斯研究所（HHMI） / Broad研究所 張鋒 實驗室等在

Nature

Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity

研究首先通過單細(xì)胞RNA測序、外周血T細(xì)胞TCR測序以及胸腺空間分辨的Slide-TCR-seq，系統(tǒng)描繪了從出生到90周齡小鼠的T細(xì)胞演變軌跡。結(jié)果顯示，隨著衰老進程推進，naive及干細(xì)胞樣T細(xì)胞顯著減少，而記憶型和耗竭樣T細(xì)胞持續(xù)積累?？臻g分析進一步揭示，胸腺皮質(zhì)區(qū)域中胸腺上皮細(xì)胞與T細(xì)胞之間的關(guān)鍵信號顯著衰退，而髓質(zhì)區(qū)相對保留。整合分析 發(fā)現(xiàn) ， Notch1/3、IL-7以及 FLT3-L等信號軸在老齡胸腺及循環(huán)T細(xì)胞中同步減弱 ，其靶基因表達(dá)和下游活性明顯下降，可溶性FLT3-L在胸腺內(nèi)的水平亦隨年齡降低。

基于這些線索， 作者 選擇 同時 增強3 種隨年齡衰退的關(guān)鍵信號：Notch配體DLL1、造血和淋巴祖細(xì)胞因子FLT3-L，以及T細(xì)胞存活與分化所必需的IL-7 （合稱DFI） 。 3 種因子以mRNA形式封裝于脂質(zhì)納米顆粒中，遞送至肝臟實現(xiàn)短期表達(dá)。選擇肝臟作為異位表達(dá)平臺 的原因在于其具 有高度血流灌注、穩(wěn)定的蛋白合成能力，并在適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)中長期扮演支持性角色。與重組蛋白相比，mRNA遞送可實現(xiàn)劑量與時間上高度可控的暫時表達(dá)，同時滿足Notch配體對膜結(jié)合形式的需求。實驗結(jié)果顯示， 封裝的 DFI mRNA主要在肝細(xì)胞中表達(dá)，DLL1定位于細(xì)胞表面，而IL-7與FLT3-L以可溶形式進入循環(huán)或滯留于肝基質(zhì)，脫靶表達(dá)極低 。藥代動力學(xué)分析表明，mRNA版本的因子峰值更低、作用更持久，在老齡小鼠中 反復(fù) 給藥未引發(fā)明顯肝毒性或系統(tǒng)性炎癥；相反，同劑量的重組FLT3-L與IL-7會誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子顯著升高，凸顯了mRNA策略在安全性上的優(yōu)勢。

在功能層面，DFI處理對老齡T細(xì)胞 群體 產(chǎn)生了顯著影響。連續(xù)給藥28天后，老齡小鼠循環(huán)和脾臟中的 naive CD4 ? 與CD8 ? T細(xì)胞數(shù)量和比例明顯增加 ，而記憶亞群并未同步擴增，從而顯著提升了naive與記憶T細(xì)胞的比例。這一效應(yīng)依賴 3 種因子的聯(lián)合存在，單一因子無法復(fù)制。進一步分析表明，這種變化主要源于胸腺輸出增強而非外周穩(wěn)態(tài)增殖： DFI 部分恢復(fù)了老齡胸腺的 細(xì)胞組成與輸出能力 ，選擇性擴增早期DN胸腺細(xì)胞，誘導(dǎo)Rag2表達(dá)，增加成熟單陽性胸腺細(xì)胞數(shù)量，同時外周TCR切除環(huán)和Nur77表達(dá)上升，提示 DFI 處理后 胸腺向外周持續(xù)輸出新生T細(xì)胞的能力得到恢復(fù) 。

在造血層面， DFI 并未改變造血干細(xì)胞數(shù)量或髓系偏向，但 顯著擴增了年齡相關(guān)耗竭的共同淋巴祖細(xì)胞群體 ，尤其促進循環(huán)CCR9 ? CLP的增加及其向胸腺的募集。肝臟表達(dá)的DLL1與系統(tǒng)性FLT3-L、IL-7協(xié)同作用，放大淋巴祖細(xì)胞池并支持胸腺再生。此外，DFI還擴增了cDC1樹突細(xì)胞亞群，提升其共刺激分子表達(dá)和空間定位，改善抗原呈遞能力，同時減少年齡相關(guān)B細(xì)胞、增加成熟濾泡B細(xì)胞， DFI 整 體 上 緩解了老齡免疫系統(tǒng)中抗原呈遞與B細(xì)胞區(qū)室的衰老表型 。

這些結(jié)構(gòu)性改變進一步轉(zhuǎn)化為功能層面的提升。在疫苗模型中，老齡小鼠對卵清蛋白疫苗的CD8 ? T細(xì)胞應(yīng)答顯著受損，而疫苗前給予DFI預(yù)處理可明顯改善這一缺陷。僅完整的 DFI組合能夠同時提高總T細(xì)胞及抗原特異性CD8 ? T細(xì)胞數(shù)量，使脾臟和血液中特異性CD8 ? T細(xì)胞水平接近年輕小鼠 。與此同時，DFI處理維持了較高比例的naive T細(xì)胞，減少PD-1高表達(dá)、CD62L ? 的功能障礙細(xì)胞，并增強CD8 ? T細(xì)胞的IL-2和IFN-γ產(chǎn)生能力?？v向分析顯示，其免疫恢復(fù)幅度相當(dāng)于使老齡小鼠“年輕化”約24周。

在腫瘤模型中，無論是在MC38-OVA結(jié)腸癌還是B16-OVA黑色素瘤模型中，老齡小鼠對PD-L1阻斷治療反應(yīng)不佳，而DFI預(yù)處理不僅增強了內(nèi)源性抗腫瘤免疫，還與免疫檢查點阻斷產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。機制分析顯示，DFI增加了腫瘤內(nèi)CD8 ? T細(xì)胞浸潤及抗原特異性克隆的多樣性，降低了耗竭相關(guān)基因表達(dá)，提示 DFI可促進 更廣泛的TCR招募與更有效的腫瘤抗原識別 。

在安全性方面，DFI的免疫增強效應(yīng)具有明確的時間邊界。停藥后胸腺輸出迅速回歸基線，疫苗應(yīng)答優(yōu)勢隨之消失，表明該策略并未造成長期免疫失衡。在多種自身免疫易感模型中， DFI 未誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞擴增，也未加重疾病進程，提示 DFI在提升抗原特異性免疫的同時仍能維持免疫耐受 。

綜上所述，本研究 開發(fā) 了一種不同于傳統(tǒng)胸腺修復(fù)思路的免疫衰老干預(yù)策略：通過短期、可控地在肝臟中重建關(guān)鍵免疫營養(yǎng)信號，系統(tǒng)性補償隨年齡衰退的胸腺–T細(xì)胞軸功能。該工作不僅證明老年免疫系統(tǒng)仍具有顯著可塑性，也為將肝臟作為免疫調(diào)節(jié)因子的“短期功能性平臺”提供了概念驗證。 隨著mRNA遞送技術(shù)在臨床中的不斷成熟，這一策略有望為改善老年疫苗應(yīng)答和提升腫瘤免疫治療效果開辟新的路徑。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

制版人： 十一

參考文獻

1. Mittelbrunn, M. & Kroemer, G. Hallmarks of T cell aging.Nat. Immunol.22, 687–698 (2021).

2. Nikolich-?ugich, J. The twilight of immunity: emerging concepts in aging of the immune system.Nat. Immunol.19, 10–19 (2018).

3. Ventevogel, M. S. & Sempowski, G. D. Thymic rejuvenation and aging.Curr. Opin. Immunol.25, 516–522 (2013).

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