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本文重點(diǎn)摘要

在人口老齡化加劇的當(dāng)下，我們的大腦正面臨神經(jīng)衰老與退行性疾病的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。近期的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（包含外泌體）有望為逆轉(zhuǎn)神經(jīng)衰老提供全新策略：

（1）這些納米級(jí)囊泡作為天然的“生物信號(hào)包”，能夠通過(guò)遞送多種活性物質(zhì)，調(diào)控關(guān)鍵的OSKM衰老相關(guān)通路，有效抑制神經(jīng)炎癥、減少細(xì)胞凋亡，從而延緩甚至部分逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細(xì)胞的衰老進(jìn)程。

（2）研究還發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體不僅能夠保護(hù)現(xiàn)存神經(jīng)元，還可能促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)機(jī)制的激活，為神經(jīng)再生帶來(lái)希望。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體將成為對(duì)抗大腦衰老的一個(gè)極具前景的戰(zhàn)略新方向。

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細(xì)胞科技領(lǐng)域科普，我們一直在用心做。

本期撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

當(dāng)今人口老齡化社會(huì)背景下，阿爾茨海默病，帕金森病等神經(jīng)衰老及退行性疾病的負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為這些疾病發(fā)病機(jī)制中所涉及的神經(jīng)衰老不可逆轉(zhuǎn)。

然而，近期發(fā)表于《cell communication and signaling》期刊的一項(xiàng)突破性研究揭示[1]：間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡（包含外泌體），能夠像精準(zhǔn)的“生物郵差”一樣，將“年輕的指令”遞送到衰老的神經(jīng)細(xì)胞中，甚至顯著逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的神經(jīng)功能衰退。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了我們對(duì)神經(jīng)衰老“不可逆”的傳統(tǒng)認(rèn)知，更為阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的治療，開(kāi)辟了一條充滿希望的新途徑。

干細(xì)胞外泌體：

調(diào)控衰老相關(guān)通路，為大腦按下“重置鍵”

在對(duì)抗神經(jīng)衰老的前沿戰(zhàn)場(chǎng)上，一類直徑僅30-150納米的微小囊泡——間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（通常被稱為外泌體），正帶來(lái)全新的思路。它們?nèi)缤杉?xì)胞派出的“特使”，攜帶著母細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、核酸等生物活性物質(zhì)，能夠穿越血腦屏障這道嚴(yán)密的“邊防”，精準(zhǔn)抵達(dá)大腦的衰老區(qū)域。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]

這項(xiàng)研究的突破性在于首次闡明，這些細(xì)胞外囊泡能夠通過(guò)上調(diào)一組名為OSKM的關(guān)鍵重編程因子，來(lái)重塑衰老的神經(jīng)細(xì)胞。

OSKM（包括Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc）被認(rèn)為是細(xì)胞“重置”為年輕狀態(tài)的核心開(kāi)關(guān)。細(xì)胞外囊泡通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性O(shè)ct4和Sox2的表達(dá)，并精細(xì)調(diào)節(jié)Klf4和c-Myc的活性，如同向衰老細(xì)胞發(fā)送了一組“年輕化指令”，使其重新獲得活力與功能。

干細(xì)胞外泌外泌體

改善神經(jīng)衰老的機(jī)制[1]：

1. 遞送關(guān)鍵信號(hào)：細(xì)胞外囊泡內(nèi)富含如miR-21-5p等特定的微小RNA（miRNA），能有效抑制導(dǎo)致細(xì)胞衰老的信號(hào)通路；同時(shí)，其攜帶的蛋白質(zhì)等能激活細(xì)胞的自噬系統(tǒng)，幫助清理內(nèi)部“垃圾”。

2. 改寫表觀遺傳：細(xì)胞外囊泡能直接影響細(xì)胞基因的“開(kāi)關(guān)”狀態(tài)（表觀遺傳修飾），讓促衰老基因“沉默”，從而延緩衰老進(jìn)程。

3. 改善細(xì)胞環(huán)境：細(xì)胞外囊泡還能調(diào)控大腦中的免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞），顯著抑制有害的神經(jīng)炎癥，并促進(jìn)新生血管形成，為神經(jīng)細(xì)胞的存活與修復(fù)創(chuàng)造一個(gè)更友好的“微環(huán)境”。

相關(guān)研究案例證實(shí)：

干細(xì)胞外泌體逆轉(zhuǎn)神經(jīng)衰老

基于上述機(jī)制的深入理解，科研人員已在多種神經(jīng)退行性疾病模型中驗(yàn)證了間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源細(xì)胞外囊泡的治療潛力。

（1）外泌體改善大腦認(rèn)知障礙

一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡能抑制阿爾茨海默病模型中小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎反應(yīng)，減少腦內(nèi)炎癥和斑塊沉積。研究者稱該療法或可延緩病程10-15年，可能能顯著改善患者生活質(zhì)量。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Journal of Extracellular Vesicles》上[3]。

此外，干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡被證明可以減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和tau蛋白過(guò)度磷酸化（AD兩大病理特征），抑制神經(jīng)炎癥，改善學(xué)習(xí)和記憶功能。其還能作為納米載體遞送藥物或小分子，以改善阿爾茨海默病 （AD）的認(rèn)知缺陷[3]。

（2）干細(xì)胞外泌體逆轉(zhuǎn)多巴胺能神經(jīng)元丟失

一項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)[4]，鼻內(nèi)給藥后，臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體很容易穿過(guò)血腦屏障，主要在SNpc中積累。這些干細(xì)胞外泌體被嗅覺(jué)和多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行內(nèi)吞，增加了嗅球神經(jīng)元的活性，并逆轉(zhuǎn)了SNpc中多巴胺能神經(jīng)元的丟失。

（如下圖所示，綠色熒光標(biāo)記多巴胺能神經(jīng)元，可見(jiàn)外泌體治療后多巴胺能神經(jīng)元密度明顯增加）

（3）干細(xì)胞外泌體延緩大腦生理性衰老

目前，已有多項(xiàng)研究開(kāi)始探索干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡在“逆轉(zhuǎn)”或延緩正常腦衰老方面的潛力。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡可以顯著增加衰老小鼠中SIRT1基因的表達(dá)，SIRT1是一個(gè)可行的治療靶點(diǎn)，在抗衰老過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。此外，干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡還具有抗細(xì)胞凋亡，并降低衰老小鼠大腦中的氧化應(yīng)激的作用[5]。

小結(jié)

干細(xì)胞外泌體的研究進(jìn)展從根本上挑戰(zhàn)了“神經(jīng)衰老不可逆”的舊觀念，揭示衰老是一個(gè)可能被精準(zhǔn)干預(yù)的生物學(xué)過(guò)程。隨著研究的進(jìn)展，未來(lái)基于干細(xì)胞外泌體的干預(yù)方案，有望從三個(gè)層面改變格局：在科學(xué)上，深化我們對(duì)生命“年輕態(tài)”編程的理解；在醫(yī)學(xué)上，為神經(jīng)退行性疾病提供全新的干預(yù)選項(xiàng)；在更遠(yuǎn)的未來(lái)，或?qū)⒊蔀榭顾ダ暇C合策略中的核心組成部分。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kim C, Nam SH, Park JH, et al. Mesenchymal stem cell derived extracellular vesicles reverses neural aging via OSKM modulation. Cell Commun Signal. 2025;23(1):466. Published 2025 Oct 29. doi:10.1186/s12964-025-02469-5

[2] Dhapola R, Kumari S, Sharma P, et al. Deciphering Molecular and Signaling Pathways of Extracellular Vesicles-Based Therapeutics for Alzheimer's Disease. Mol Neurobiol. 2025;62(12):15430-15449. doi:10.1007/s12035-025-05216-6

[3] Quan J, Liu Q, Li P, et al. Mesenchymal stem cell exosome therapy: current research status in the treatment of neurodegenerative diseases and the possibility of reversing normal brain aging. Stem Cell Res Ther. 2025;16(1):76. Published 2025 Feb 21. doi:10.1186/s13287-025-04160-5

[4] Huang W, Zhang T, Li X, et al. Intranasal Administration of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Exosomes Alleviates Parkinson's Disease. Neuroscience. 2024;549:1-12. doi:10.1016/j.neuroscience.2024.04.010

[5] Zhang X, Liu T, Hou X, et al. Exosomes secreted by mesenchymal stem cells delay brain aging by upregulating SIRT1 expression. Sci Rep. 2023;13(1):13213. Published 2023 Aug 14. doi:10.1038/s41598-023-40543-5

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