題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)功能會(huì)逐漸衰退，這一過程被稱為免疫衰老。免疫系統(tǒng)健康是延長健康壽命的關(guān)鍵，其對(duì)于預(yù)防感染、控制炎癥和抑制年齡相關(guān)疾病至關(guān)重要。

胸腺萎縮，是人類和大多數(shù)哺乳動(dòng)物免疫衰老的核心，胸腺是生產(chǎn)新生T細(xì)胞的工廠，其萎縮會(huì)導(dǎo)致新生T細(xì)胞減少、T細(xì)胞受體（TCR）多樣性下降，同時(shí)外周T細(xì)胞功能失調(diào)。這使得老年人更容易感染、疫苗效果變差、患癌風(fēng)險(xiǎn)升高。

近年來，科學(xué)界為對(duì)抗免疫衰老，試圖逆轉(zhuǎn)胸腺萎縮或直接調(diào)控造血干細(xì)胞，但均未取得理想效果。

2025年12月17日，麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)張鋒團(tuán)隊(duì)在國際頂尖期刊"Nature"上發(fā)表了一篇題為" Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity "的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種mRNA免疫抗衰療法，利用mRNA重編程肝臟，將肝臟臨時(shí)變成生產(chǎn)關(guān)鍵免疫信號(hào)的工廠，成功逆轉(zhuǎn)了老年小鼠的免疫衰老，新生T細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)至接近年輕水平，并增強(qiáng)其對(duì)疫苗和癌癥免疫療法的反應(yīng)，且安全性高。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過跨年齡的多組學(xué)圖譜分析，描繪了從出生到90周齡小鼠的T細(xì)胞衰老圖譜，找到了3種隨衰老而顯著下降的關(guān)鍵信號(hào)通路，并設(shè)計(jì)了脂質(zhì)納米顆粒（LNP），包裹編碼3種蛋白的mRNA，通過靜脈注射將其遞送至肝臟，分析了其對(duì)衰老免疫系統(tǒng)的影響。

通過多組學(xué)圖譜分析，在胸腺和循環(huán)T細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了3種隨衰老而顯著下降的關(guān)鍵信號(hào)通路：Notch、FLT3L、IL-7信號(hào)，這3條通路共同導(dǎo)致胸腺萎縮、新生T細(xì)胞枯竭。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)將編碼DLL1、FLT3-L和IL-7的mRNA封裝進(jìn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP），通過靜脈注射將其遞送至肝臟，利用肝臟強(qiáng)大的蛋白質(zhì)合成能力，使其在48小時(shí)內(nèi)持續(xù)分泌3種因子，而mRNA表達(dá)在約48小時(shí)后消失，避免長期刺激風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果顯示，在72周齡（相當(dāng)于人類65-70歲）的小鼠中，經(jīng)過28天的mRNA治療，老年小鼠的胸腺功能顯著恢復(fù)，胸腺重量和細(xì)胞數(shù)分別恢復(fù)至年輕時(shí)的70%和80%，新生T細(xì)胞祖細(xì)胞擴(kuò)增3倍，增加了外周血中新生T細(xì)胞的數(shù)量和比例。

此外，減少了與衰老相關(guān)的耗竭樣T細(xì)胞積累，恢復(fù)了更年輕的新生T細(xì)胞與記憶T細(xì)胞比例，并增強(qiáng)了抗原呈遞細(xì)胞功能。

mRNA治療逆轉(zhuǎn)衰老免疫特征（圖：論文截圖）

在接種疫苗的小鼠模型中，mRNA治療使疫苗激發(fā)的抗原特異性CD8+ T細(xì)胞數(shù)量增加2倍，其產(chǎn)生的效應(yīng)細(xì)胞因子（如IL-2、IFN-γ）水平也顯著提高，免疫年齡相當(dāng)于年輕24周。

值得注意的是，在腫瘤小鼠模型中，mRNA單獨(dú)治療使40%老年小鼠腫瘤完全消失，而對(duì)照組全部死亡。與抗PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時(shí)，效果更為顯著。

機(jī)制分析顯示，mRNA治療增加了腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞浸潤及抗原特異性克隆的多樣性，并降低了其耗竭特征。

在安全性方面，mRNA治療未觀察到明顯的肝損傷或自身免疫反應(yīng)加劇，治療并未破壞中樞免疫耐受，且所有免疫增強(qiáng)效果在停止給藥后逐漸恢復(fù)至基線水平。

研究人員表示，這種僅需靜脈注射、無基因編輯、可逆且低毒的新策略，可將肝臟作為一個(gè)臨時(shí)的生物工廠，來補(bǔ)充機(jī)體隨年齡降低的重要免疫信號(hào)，這種基于mRNA的遞送策略，為開發(fā)安全、可逆且有效的系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)療法提供了新范式。

同時(shí)，研究人員強(qiáng)調(diào)，這種策略具有疾病普適性，不僅可用于改善老年免疫，預(yù)防感染和增強(qiáng)疫苗效力，還能與癌癥免疫治療等手段聯(lián)用，有望克服老年患者免疫治療響應(yīng)率低的難題。

綜上，這項(xiàng)研究為開發(fā)針對(duì)老年人群的免疫增強(qiáng)療法開辟了全新路徑。未來，這種思路或許還可應(yīng)用于補(bǔ)充其他因衰老而缺失因子，為對(duì)抗多種年齡相關(guān)疾病帶來希望。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

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