近日，復(fù)旦大學(xué)王喬/朱軒/王鵬飛/孫蕾/吳凡聯(lián)合香港大學(xué)朱軒等團(tuán)隊(duì)合作在Nature Communications上發(fā)表了題為

Orphan broadly RBD-binding antibodies annotate three remaining conserved RBD epitopes along SARS-CoV-2 evolution

SARS-CoV-2持續(xù)進(jìn)化，從Alpha到Omicron再到最近出現(xiàn)的JN.1、KP.2/3，病毒通過RBD區(qū)域的頻繁突變以逃逸現(xiàn)有疫苗以及抗體的保護(hù)作用，給全球帶來嚴(yán)重的公共衛(wèi)生難題。面對(duì)上述挑戰(zhàn)，需要回答的關(guān)鍵科學(xué)問題是：經(jīng)過多輪疫苗接種與感染后，人體內(nèi)是否仍能產(chǎn)生可廣譜結(jié)合不同SARS-CoV-2亞譜系毒株、并對(duì)未來突變株保持較好結(jié)合效力的anti-RBD單克隆抗體？在SARS-CoV-2的進(jìn)化歷程中，是否依然存在極為保守的RBD表位？

基于上述問題，研究團(tuán)隊(duì)采用了異源雙誘餌單B細(xì)胞分選策略，以SARS-CoV-1 RBD和XBB RBD作為誘餌蛋白，從疫苗接種或突破感染康復(fù)者體內(nèi)中精準(zhǔn)捕獲那些稀有的雙陽性B細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)從上述B細(xì)胞中克隆出百余株具有交叉結(jié)合活性的單克隆抗體。進(jìn)一步廣譜結(jié)合活性以及中和效力檢測(cè)證實(shí)，上述抗體具有極為廣譜的體外結(jié)合與中和活性，可識(shí)別并中和多種SARS-CoV-2突變株（包括新近出現(xiàn)的JN.1等），以及SARS-CoV-2、WIV1以及Pangolin-GD在內(nèi)的一些沙貝科病毒。

序列比對(duì)以及遺傳學(xué)分析揭示，這些廣譜結(jié)合抗體具有非克隆擴(kuò)增的特征，且攜帶較高水平的體細(xì)胞高頻突變，是典型的“孤兒抗體”。

通過系統(tǒng)的表位以及結(jié)構(gòu)分析，研究人員成功描繪出三個(gè)非重疊的SCORE表位圖譜。其中SCORE-A位于RBD側(cè)面，序列高度保守；SCORE-B與ACE2結(jié)合區(qū)重疊，雖然部分殘基發(fā)生突變但整體結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定；SCORE-C則是一個(gè)隱匿的表位，具有高度的序列保守性。這三個(gè)表位如同病毒的“阿喀琉斯之踵”，在不斷的變異壓力下依然保持穩(wěn)定。

此外，研究團(tuán)隊(duì)通過倉鼠感染模型驗(yàn)證上述抗體的體內(nèi)活性，結(jié)果顯示廣譜結(jié)合抗體預(yù)防性給藥能有效降低EG.5.1感染后倉鼠體內(nèi)病毒載量并減輕肺組織損傷。值得注意的是，即使是中和活性較弱的廣譜結(jié)合抗體，XGi-183和XGi-203抗體，也展現(xiàn)出一定的保護(hù)效果，證實(shí)廣譜結(jié)合抗體以及廣譜中和抗體在體內(nèi)均能提供一定的抗病毒效力。

復(fù)旦大學(xué)謝敏翔、邱譯儂、趙曉宇、張青松、李嘉言；香港大學(xué)史佳璐、劉妧晨；上海市寶山區(qū)疾控中心何佳瀅為本文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)王喬研究員、王鵬飛教授、孫蕾研究員、吳凡研究員、夏榮教授以及香港大學(xué)朱軒教授為本文共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65596-0

制版人： 十一

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