是合成胺類的主流方法?，F(xiàn)有方法存在明顯缺陷：硼氫化物類還原劑會(huì)產(chǎn)生有毒含硼廢物，氫氣催化氫化需特殊設(shè)備且選擇性不足。次磷酸鈉（NaH?PO?）具備低成本、大宗商業(yè)化可得、生態(tài)安全、無(wú)毒的優(yōu)勢(shì)，其還原副產(chǎn)物為安全的亞磷酸鹽 / 磷酸鹽，且在農(nóng)業(yè)中可作為肥料使用，但此前其在胺類合成中的應(yīng)用尚未得到充分探索。此前無(wú)催化劑條件下的次磷酸鈉介導(dǎo)還原胺化需 110-130℃高溫，不適用于熱敏底物。

近期， Olesya Zvereva等人 報(bào)道了一種以次磷酸鈉（NaH?PO?）為還原劑的催化還原胺化方法，該還原劑具有成本低廉、可大宗獲取且環(huán)境友好的特點(diǎn)。使用CpRu (PPh?)?Cl作為催化劑，可使反應(yīng)在溫和條件下進(jìn)行，目標(biāo)產(chǎn)物獲得制備級(jí)收率。該方法對(duì)多種官能團(tuán)表現(xiàn)出優(yōu)異的耐受性。機(jī)理實(shí)驗(yàn)通過(guò)核磁共振（NMR）鑒定出一種可能的催化活性物種 ——釕氫復(fù)合物，并提出了該反應(yīng)的合理機(jī)理。 【

Org. Lett.

條件優(yōu)化

研究以4 - 氯苯甲醛與4 - 甲氧基苯胺的反應(yīng)為模型反應(yīng)，系統(tǒng)優(yōu)化了反應(yīng)參數(shù)。

催化劑篩選：90℃條件下測(cè)試多種金屬催化劑，釕基催化劑表現(xiàn)最優(yōu)。其中，2mol% 負(fù)載的CpRu (PPh?)?Cl催化效果最佳，目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá) 93%；含 Ru-I 鍵的催化劑（[p-cymeneRuI?]?）收率高于 Ru-Cl 鍵類似物（[p-cymeneRuCl?]?），但仍低于 CpRu (PPh?)?Cl。

溫度優(yōu)化：25℃時(shí)反應(yīng)需延長(zhǎng)至 24h 才能獲得 70% 收率，4h 反應(yīng)收率不穩(wěn)定（27%-81%），推測(cè)與反應(yīng)混合物均一性及溫度穩(wěn)定性相關(guān)；40℃時(shí)收率更穩(wěn)定，后續(xù)實(shí)驗(yàn)以此為基準(zhǔn)溫度；進(jìn)一步將催化劑負(fù)載提升至 4mol%、反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至 20h，收率可達(dá) 90%。溶劑與計(jì)量比優(yōu)化：溶劑中甲醇效果最佳，乙醇（40%）、異丙醇（21%）次之，DMSO、MTBE、水等溶劑中收率為 0；計(jì)量比方面，胺過(guò)量至 1.25 當(dāng)量時(shí)收率提升至 72%，次磷酸鈉 1.5 當(dāng)量收率 70%，若僅用 0.5 當(dāng)量則收率降至 38%，表明次磷酸鈉在該催化體系中更可能作為 2 電子還原劑。

底物適用范圍

該方法展現(xiàn)出廣泛的底物兼容性，目標(biāo)產(chǎn)物收率為 48%-92%：

醛類底物：脂肪族和含給電子基的芳香族醛與伯胺、仲胺反應(yīng)無(wú)需額外優(yōu)化；含吸電子基的芳香醛需升溫至 70℃才能獲得良好收率（如產(chǎn)物 8、20）；鄰位取代的羰基化合物（產(chǎn)物 3、9、14）及多種官能團(tuán)（C=C 雙鍵、碳碳三鍵、TMS、NO?、Br、Cl、酰胺基）均能耐受，未顯著影響收率。
胺類底物：包括嗎啉在內(nèi)的多種仲胺、4 - 硝基苯胺等弱親核胺均可作為原料，其中 4 - 硝基苯胺反應(yīng)得到產(chǎn)物 11；以 4 - 氯苯甲醛和 4 - 甲氧基苯胺為原料的克級(jí)反應(yīng)中，產(chǎn)物收率達(dá) 95%。
酮類底物：僅脂肪族酮在 90℃下獲得制備級(jí)收率（產(chǎn)物 21、22），芳香族酮因縮合步驟反應(yīng)性低（空間位阻與電子效應(yīng)），未觀察到轉(zhuǎn)化（產(chǎn)物 23、24）。

機(jī)理研究

通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)與譜學(xué)分析，明確了反應(yīng)機(jī)理關(guān)鍵細(xì)節(jié)。

中間體與還原劑作用：以席夫堿（亞胺衍生物）為原料可成功獲得目標(biāo)胺，證實(shí)亞胺是反應(yīng)中間體；未添加次磷酸鈉時(shí)，反應(yīng)僅生成席夫堿，無(wú)胺類產(chǎn)物，證明次磷酸鈉是必需還原劑

氫來(lái)源與活性物種：在 CD?OD 中反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物芐位出現(xiàn) 25% 氘代，表明氫原子來(lái)自次磷酸鈉與甲醇的氘氫交換（通過(guò)互變異構(gòu)平衡或 ArND?形成）；NMR 檢測(cè)到釕氫復(fù)合物（δ-9.57ppm，J_P-H=68Hz），單獨(dú)使用 CpRu (PPh?)?H 作為催化劑時(shí)，4h 收率達(dá) 66%（高于 CpRu (PPh?)?Cl 的 56%），證實(shí)釕氫物種是活性催化中間體

反應(yīng)路徑：首先羰基化合物與胺縮合生成半胺醛，脫水后形成亞胺離子；次磷酸鈉（含 P-H 鍵）與 CpRu (PPh?)?Cl 反應(yīng)生成釕氫復(fù)合物，后者將亞胺離子還原為胺；催化劑通過(guò)甲醇提供的甲氧基、羥基或初始氯離子再生，副產(chǎn)物為亞磷酸（P3+）衍生物（31P NMR 檢測(cè)證實(shí)）；氧化態(tài) P 物種（P3+/P?+）對(duì)釕催化劑活性無(wú)顯著抑制作用。

作者建立了一種以次磷酸鈉為還原劑的催化還原胺化方法。使用 4mol% 的CpRu (PPh?)?Cl作為催化劑，可在近室溫條件下合成胺類化合物。多種羰基化合物與胺類在該優(yōu)化條件下反應(yīng)，相應(yīng)產(chǎn)物的分離收率為 48%-92%。該方法可兼容從嗎啉到 4 - 硝基苯胺的多種親核胺類底物，且對(duì)碳碳雙鍵、碳碳三鍵、三甲基硅基（TMS）、硝基（NO?）、溴原子（Br）及酰胺基團(tuán)均表現(xiàn)出良好的耐受性。

參考資料：Sodium Hypophosphite Assisted Ruthenium Catalyzed Reductive Amination under Mild Conditions；Olesya Zvereva, Fedor S. Kliuev, Natalia Lebedeva, Evgeniya Podyacheva, Evgenii Gutsul, Oleg I. Afanasyev,* and Denis Chusov*；

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