鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化累積引發(fā)的新型細(xì)胞死亡形式。這種細(xì)胞死亡方式與凋亡、壞死等傳統(tǒng)形式不同，其特征是細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平升高，脂質(zhì)過(guò)氧化物大量堆積，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。由于腫瘤細(xì)胞代謝活躍、活性氧水平較高，且常存在抗氧化系統(tǒng)缺陷，其對(duì)鐵死亡更為敏感，因此誘導(dǎo)鐵死亡成為對(duì)抗惡性腫瘤，特別是耐藥腫瘤的潛在策略。目前已知谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）是抵抗鐵死亡的核心蛋白，它能利用谷胱甘肽作為電子供體，將磷脂氫過(guò)氧化物（PL-OOHs）還原為磷脂醇（PL-OH），從而阻止脂質(zhì)過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的進(jìn)行，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。然而，GPX4在氧化應(yīng)激下細(xì)胞膜定位增加的具體原因尚不明確；同時(shí)，GPX4的還原產(chǎn)物PL-OH仍可能對(duì)膜特性造成損害，例如改變膜的流動(dòng)性或通透性。此外，細(xì)胞如何徹底清除PL-OH以完成膜修復(fù)的機(jī)制也尚未清楚，這涉及到PL-OH的進(jìn)一步代謝途徑、相關(guān)酶系統(tǒng)的參與以及膜修復(fù)過(guò)程中的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

2025年12月18日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院李雋教授、廣州醫(yī)科大學(xué)劉金保教授與美國(guó)德克薩斯大學(xué)唐道林教授團(tuán)隊(duì)合作，在Molecular Cell上發(fā)表了題為Targeting PRDX6-dependent localization and function of GPX4 enhances ferroptosis-mediated tumor suppression的研究成果。該研究系統(tǒng)揭示了過(guò)氧化還原酶6（PRDX6）介導(dǎo)的鐵死亡防御機(jī)制，闡明了其結(jié)合并攜帶GPX4蛋白上膜促進(jìn)細(xì)胞膜磷脂過(guò)氧化損傷修復(fù)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡逃逸的作用機(jī)制，為靶向癌癥治療提供了新思路。

為探究細(xì)胞應(yīng)對(duì)鐵死亡的脂質(zhì)代謝重編程，研究者開展了脂質(zhì)組學(xué)分析。結(jié)果顯示，脂質(zhì)過(guò)氧化刺激下細(xì)胞內(nèi)溶血磷脂（尤其是LPC與LPE）水平顯著升高，進(jìn)而鑒定出關(guān)鍵作用的磷脂酶PRDX6。而敲低PRDX6會(huì)削弱過(guò)氧化應(yīng)激下的溶血磷脂產(chǎn)生，并增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及鐵死亡。進(jìn)一步研究顯示，PRDX6還是GPX4在過(guò)氧化應(yīng)激下靶向質(zhì)膜的關(guān)鍵招募因子。細(xì)胞膜組分分離及免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示，鐵死亡誘導(dǎo)劑處理可促使PRDX6與GPX4共定位于質(zhì)膜，而PRDX6敲低則阻斷GPX4的膜轉(zhuǎn)位。此過(guò)程依賴于PRDX6的C47位點(diǎn)介導(dǎo)的二硫鍵結(jié)合及其H26位點(diǎn)（與磷脂底物結(jié)合相關(guān)）的完整性。

體外脂質(zhì)體結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)其功能意義：GPX4單體對(duì)中性磷脂（PC/PE）構(gòu)成的氧化脂質(zhì)體親和力較弱，但PRDX6-GPX4異源二聚體能有效結(jié)合此類脂質(zhì)體。相應(yīng)地，PRDX6缺失特異性削弱了GPX4對(duì)過(guò)氧化PC和PE（PHGPx活性）的還原能力，但不影響其對(duì)帶負(fù)電的過(guò)氧化PG/PI的活性。PRDX6-GPX4復(fù)合物通過(guò)“先還原后水解”的雙酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將過(guò)氧化磷脂轉(zhuǎn)化為溶血磷脂和還原態(tài)脂肪酸，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞膜過(guò)氧化損傷的高效徹底修復(fù)。通過(guò)細(xì)胞系來(lái)源異種移植（CDX）和患者來(lái)源異種移植（PDX）模型證實(shí)了下調(diào)PRDX6可顯著促進(jìn)鐵死亡誘導(dǎo)劑的抗腫瘤效應(yīng)。

這項(xiàng)系統(tǒng)性研究闡明了PRDX6的關(guān)鍵樞紐作用：它不僅可通過(guò)二硫鍵與GPX4形成復(fù)合物，驅(qū)動(dòng)其膜轉(zhuǎn)位，還能通過(guò)磷脂酶活性協(xié)同完成對(duì)過(guò)氧化膜磷脂的序貫修復(fù)，從而賦予腫瘤細(xì)胞鐵死亡抵抗能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腫瘤抗氧化防御的新機(jī)制，也為克服臨床腫瘤鐵死亡抵抗提供了潛在靶點(diǎn)。

廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡雅夢(mèng)博士和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院博士后李梓文為本研究的共同第一作者。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院李雋教授、廣州醫(yī)科大學(xué)劉金保教授與美國(guó)德克薩斯大學(xué)唐道林教授為論文的通訊作者。該研究還得到了中山大學(xué)腫瘤防治中心宋立兵教授，美國(guó)德克薩斯大學(xué)康睿教授，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)Hülya Bayir教授，美國(guó)匹茲堡大學(xué)Valerian E. Kagan教授，法國(guó)巴黎城市大學(xué)Guido Kroemer教授的指導(dǎo)及支持。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00940-2

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！