線粒體作為真核細(xì)胞內(nèi)主要的代謝與信號中樞，其功能障礙與超過40%的人類疾病有關(guān)。近年多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部存在顯著的空間異質(zhì)性，不同區(qū)域具備特化的功能。例如，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸位點(diǎn)參與調(diào)控脂質(zhì)交換、鈣信號傳導(dǎo)、線粒體分裂及線粒體DNA（mtDNA）復(fù)制；線粒體與溶酶體、高爾基體及脂滴的接觸也可影響其動態(tài)變化與代謝狀態(tài)；此外還存在專門合成脯氨酸和鳥氨酸的線粒體亞群，以及在細(xì)胞衰老或營養(yǎng)脅迫條件下形成的用于蛋白質(zhì)降解的特殊區(qū)室（MDC）；弓形蟲感染則能在動物細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性的線粒體外膜結(jié)構(gòu)（SPOTs）。此前活細(xì)胞成像研究揭示了一種稱為“外周分裂”（peripheral fission）的線粒體行為，可將受損組分隔離至小片段以供選擇性降解。后續(xù)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在特定內(nèi)膜應(yīng)激條件下，線粒體能夠形成富含形態(tài)調(diào)控蛋白MTFP1的小型線粒體（SMEM，small MTFP1-enriched mitochondria）。然而，此類特殊線粒體區(qū)室形成的分子機(jī)制尚不明確。

2025年12月15日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)何立、暨南大學(xué)周慶華與錦州醫(yī)科大學(xué)郭炫團(tuán)隊(duì)合作，在NatureCellBiology在線發(fā)表了題為MISO regulates mitochondrial dynamics and mtDNA homeostasis by establishing membrane subdomains的研究論文。該研究從果蠅中發(fā)現(xiàn)一種新的線粒體形態(tài)調(diào)節(jié)蛋白MISO，該蛋白及其哺乳動物同源蛋白均具有在線粒體末端形成特殊膜微域的功能；在受到內(nèi)膜應(yīng)激時(shí)，MISO蛋白會積累并聚集于線粒體末端，形成膜微域，從而產(chǎn)生富含mtDNA的小型線粒體（SMEM），并藉此調(diào)控線粒體形態(tài)與mtDNA穩(wěn)態(tài)。該研究綜合運(yùn)用果蠅與哺乳動物細(xì)胞模型，系統(tǒng)闡明了SMEM線粒體生成的分子機(jī)制，在線粒體功能分區(qū)、線粒體形態(tài)調(diào)控及mtDNA穩(wěn)態(tài)維持之間建立了直接聯(lián)系。

該研究首先通過對果蠅進(jìn)行遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在腸道干細(xì)胞中富集、功能未知的果蠅蛋白CG30159。進(jìn)一步研究揭示，該蛋白定位于線粒體內(nèi)膜，并參與調(diào)控果蠅腸道干細(xì)胞中線粒體的形態(tài)。有趣的是，該蛋白在線粒體中的分布并不均勻，而是呈現(xiàn)點(diǎn)狀聚集模式，因此被命名為MISO（Mitochondrial Inner-membrane Subdomain Organizer）。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，MISO是一個(gè)在多細(xì)胞動物中保守的蛋白，其哺乳動物同源蛋白同樣具有在線粒體中聚集并調(diào)控線粒體動態(tài)的能力。具體機(jī)制上，MISO通過與MTFP1相互作用，招募FIS1-DRP1復(fù)合物以促進(jìn)線粒體分裂，同時(shí)抑制線粒體融合。此外，MISO是SMEM形成的充分必要因子：其缺失完全阻斷SMEM的產(chǎn)生，而過表達(dá)則可直接誘導(dǎo)SMEM形成。此前研究提示SMEM是介導(dǎo)mtDNA通過溶酶體降解的重要途徑，該研究進(jìn)一步證實(shí)，MISO水平的變化確實(shí)能夠影響mtDNA的拷貝數(shù)。

更重要的是，MISO蛋白的穩(wěn)定性受到線粒體內(nèi)膜應(yīng)激信號的調(diào)控：在正常線粒體中，MISO半衰期較短（約10小時(shí)），而在mtDNA受損時(shí)，其穩(wěn)定性顯著提高（半衰期超過24小時(shí)）。這表明MISO的穩(wěn)定性調(diào)控是線粒體響應(yīng)內(nèi)膜應(yīng)激的一種新機(jī)制。值得注意的是，MISO并不響應(yīng)線粒體解偶聯(lián)或呼吸鏈抑制引起的應(yīng)激，其表達(dá)水平特異性地受mtDNA損傷及線粒體嵴結(jié)構(gòu)破壞的調(diào)控，提示其上游可能存在尚未被揭示的特異性損傷感知與質(zhì)量控制機(jī)制。

最后，該研究發(fā)現(xiàn)MISO蛋白屬于SPFH（Stomatin、Prohibitin、Flotillin 和HflK/C）蛋白家族，該家族成員普遍具有寡聚化及在細(xì)胞膜表面形成“脂筏”結(jié)構(gòu)的能力。盡管線粒體膜因缺乏膽固醇而傳統(tǒng)上被認(rèn)為無法形成經(jīng)典的“脂筏”，該研究發(fā)現(xiàn)MISO能形成穩(wěn)定的多聚體，且在其形成的膜微域中心磷脂大量富集，提示MISO可能通過結(jié)合心磷脂在膜上構(gòu)建特殊的線粒體“脂筏”結(jié)構(gòu)。該研究通過構(gòu)建MISO突變體，進(jìn)一步顯示其C末端結(jié)構(gòu)域在膜微域的形成及膜間相互作用過程中發(fā)揮了主要功能。

綜上，本研究初步揭示了一條內(nèi)膜應(yīng)激感知→MISO蛋白穩(wěn)定→膜微域組裝→線粒體動態(tài)重塑→mtDNA清除的分子通路。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解線粒體質(zhì)量控制和mtDNA穩(wěn)態(tài)維持提供了新的視角，也為未來在動物體內(nèi)深入解析線粒體膜微域的形成機(jī)制及其生物學(xué)功能奠定了重要基礎(chǔ)。

圖1：MISO蛋白在線粒體內(nèi)膜應(yīng)激的條件下發(fā)生積累和聚集，形成富含mtDNA的SMEM小線粒體，并最終從線粒體末端脫落進(jìn)入溶酶體降解。

在該研究的基礎(chǔ)上，關(guān)于MISO的功能與調(diào)控仍有許多關(guān)鍵問題有待解答： MISO如何精確地分別調(diào)控促分裂因子FIS1與促融合因子OPA1，其具體機(jī)制尚不明確；作為一個(gè)線粒體內(nèi)膜蛋白，MISO如何將信號傳遞至外膜并協(xié)調(diào)分裂/融合過程，相關(guān)的分子機(jī)制仍有待揭示；MISO誘導(dǎo)膜微域形成的具體生物物理機(jī)制尚不清楚，特別是心磷脂在此過程中的具體作用，以及其C端結(jié)構(gòu)域如何通過聚集與膜結(jié)合能力驅(qū)動線粒體內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)重塑；最后，盡管在正常生理?xiàng)l件下MISO并非必需（MISO缺失的果蠅和小鼠仍可存活并具有生育能力），但先前研究提示其表達(dá)水平與腫瘤、癲癇、酒精成癮等多種疾病存在關(guān)聯(lián)，因此，這條由MISO介導(dǎo)的線粒體應(yīng)激通路是否在特定的病理或應(yīng)激狀態(tài)下被激活并發(fā)揮作用，亦值得未來進(jìn)一步探索。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的博士張悅為本文第一作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的何立教授、暨南大學(xué)的周慶華教授、錦州醫(yī)科大學(xué)的郭炫研究員為本文共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01829-0

制版人： 十一

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