編者按：在全球瘧疾防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻、且耐藥性不斷加劇的背景下，開(kāi)發(fā)具有新型作用機(jī)制的抗瘧藥物已成為亟需突破的關(guān)鍵方向。近年來(lái)，一系列潛力分子陸續(xù)進(jìn)入研發(fā)管線，帶來(lái)治療瘧疾的新希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能平臺(tái)，藥明康德依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)感染性疾病等各類疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

瘧疾主要由惡性瘧原蟲(chóng)感染引起，至今仍是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，僅2024年全球瘧疾病例就有2.49億，并導(dǎo)致了超過(guò)60萬(wàn)人死亡，瘧疾的疾病負(fù)擔(dān)依然沉重。

當(dāng)前，瘧疾防控正受到瘧原蟲(chóng)耐藥性不斷上升的嚴(yán)峻威脅。以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法長(zhǎng)期以來(lái)一直是瘧疾治療的核心方案。然而，近年來(lái)青蒿素療效下降的跡象逐漸顯現(xiàn)，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)聯(lián)合用藥的耐藥性增加，使現(xiàn)有治療策略的可持續(xù)性受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)。在此背景下，開(kāi)發(fā)具有全新作用機(jī)制、能夠建立更高耐藥屏障的新型抗瘧藥物有著迫切需求。

在與蚊子的長(zhǎng)期“戰(zhàn)役”中，科學(xué)家們提出了一系列旨在降低瘧疾傳播與感染風(fēng)險(xiǎn)的策略。例如，一項(xiàng)《科學(xué)》研究提出，可以通過(guò)向環(huán)境或蚊子吸食的植物中添加特定細(xì)菌給蚊子“調(diào)理腸胃”，避免攜帶和傳播病毒；還有研究提出，可以通過(guò)阻斷相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，讓蚊子停留在幼蟲(chóng)階段，永遠(yuǎn)無(wú)法性成熟、繁殖后代。

圖片來(lái)源：123RF

與此同時(shí)，對(duì)抗瘧疾分子的前沿探索也在持續(xù)推進(jìn)。例如，一項(xiàng)《科學(xué)》研究合成了一種能有效對(duì)抗藥物敏感且耐藥惡性瘧原蟲(chóng)的化合物。這種化合物衍生于海洋生物海綿分離出的天然產(chǎn)物異氰基萜烯，能通過(guò)雙重作用殺死瘧原蟲(chóng)：靶向破壞瘧原蟲(chóng)的細(xì)胞器“頂質(zhì)體”，同時(shí)干擾囊泡運(yùn)輸途徑。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該化合物展現(xiàn)出作為泛抗瘧先導(dǎo)藥物的潛力。

在對(duì)瘧原蟲(chóng)的研究中，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)具有治療潛力的關(guān)鍵酶——瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶IX和X（Plasmepsins IX and X，簡(jiǎn)稱PMIX和PMX）。這些酶在瘧原蟲(chóng)從宿主細(xì)胞逸出以及侵入新細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的作用。

具體而言，PMIX負(fù)責(zé)對(duì)多種入侵相關(guān)的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行加工；而PMX是瘧原蟲(chóng)從宿主細(xì)胞逸出的關(guān)鍵啟動(dòng)子，能激活SUB1酶并引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終去感染新的細(xì)胞。因此，PMIX和PMX被視作極具潛力的抗瘧藥物靶點(diǎn)。

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在一項(xiàng)近期研究中，研究人員基于已有的PMIX/PMX抑制劑先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，開(kāi)發(fā)出一款具有雙重PMIX/PMX抑制活性的候選藥物。該分子對(duì)兩種靶點(diǎn)表現(xiàn)出亞納摩爾級(jí)的抑制效力，同時(shí)兼具良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性。

該藥物對(duì)瘧原蟲(chóng)在體內(nèi)的多個(gè)發(fā)育階段均表現(xiàn)出顯著活性，并能夠有效阻斷寄生蟲(chóng)向蚊媒的傳播。尤為關(guān)鍵的是，該候選藥物還展現(xiàn)出了克服現(xiàn)有耐藥機(jī)制的潛力。目前，針對(duì)該藥物抗惡性瘧原蟲(chóng)療效的臨床評(píng)估正在推進(jìn)中。根據(jù)論文，藥明康德為研究提供了賦能支持。

隨著相關(guān)研究的持續(xù)深入和藥物分子的進(jìn)一步優(yōu)化，期待相關(guān)研究將推動(dòng)更多用于瘧疾治療的新型藥物進(jìn)入臨床，并為應(yīng)對(duì)耐藥性瘧疾提供新的解決方案。

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