解碼重度哮喘三大疾病軌跡，重塑精準(zhǔn)治療邏輯。

在重度哮喘治療邁入生物制劑時(shí)代的背景下，疾病的異質(zhì)性仍是制約治療應(yīng)答與預(yù)后的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。近期，一項(xiàng)基于丹麥全國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究，通過(guò)長(zhǎng)達(dá)26年的回顧性隨訪與軌跡聚類(lèi)分析，首次系統(tǒng)識(shí)別出重度哮喘患者在接受生物制劑治療前存在的三種典型疾病演進(jìn)軌跡[1]。本文特對(duì)此研究進(jìn)行解讀，以期為重度哮喘個(gè)體化、精準(zhǔn)化的干預(yù)策略提供新視角與實(shí)踐路徑。

軌跡分野：三類(lèi)演進(jìn)路徑定義異質(zhì)性病程

該研究納入丹麥重度哮喘登記系統(tǒng)中755例接受生物制劑治療的患者，結(jié)合1995年至2022年的處方數(shù)據(jù)庫(kù)與臨床隨訪數(shù)據(jù)，通過(guò)吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療強(qiáng)度序列分析與無(wú)監(jiān)督軌跡聚類(lèi)，識(shí)別出三類(lèi)特征鮮明的疾病演進(jìn)路徑，深刻詮釋了重度哮喘的異質(zhì)性本質(zhì)[1]。

第一類(lèi)為“慢性重度型”（26%），患者呈現(xiàn)持續(xù)高炎癥負(fù)荷特征：中位病程長(zhǎng)達(dá)35年，是三類(lèi)中病程最長(zhǎng)的群體；肺功能損害最為嚴(yán)重，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）中位數(shù)僅64%；骨質(zhì)疏松癥、骨折、肥胖癥等與糖皮質(zhì)激素暴露相關(guān)的合并癥發(fā)生率顯著高于其他群體，且就業(yè)率最低，疾病對(duì)生活質(zhì)量與社會(huì)功能的影響最為深遠(yuǎn)[1]。

第二類(lèi)為“漸進(jìn)起病型”（35%），體現(xiàn)為階梯式加重的病程模式：患者長(zhǎng)期使用ICS，且劑量隨時(shí)間逐步升級(jí)，中位病程26年，約50%患者在啟動(dòng)生物制劑前2年升級(jí)至指南定義的高劑量或更高劑量ICS；臨床特征介于其余兩類(lèi)之間，F(xiàn)EV1%pred中位數(shù)67%，合并癥負(fù)擔(dān)中等，體現(xiàn)了從輕度向重度哮喘逐步進(jìn)展的典型過(guò)程[1]。

第三類(lèi)為“近期突發(fā)型”（39%），以短期快速進(jìn)展為核心特征：中位病程僅5年，是三類(lèi)中病程最短的群體；病情迅速惡化且治療強(qiáng)度快速升級(jí)，生物制劑治療前3年仍有不足50%患者接受吸入藥物治療，10年前該比例僅為10%；患者相對(duì)年輕，煙草暴露更多，但肺功能損害最輕（FEV1%pred中位數(shù)75%），43%患者基線FEV1%pred＞80%，合并癥患病率最低[1]。

三類(lèi)軌跡在病程長(zhǎng)度、肺功能損害程度與合并癥負(fù)荷上形成清晰的連續(xù)譜系，打破了重度哮喘“單一進(jìn)展模式”的傳統(tǒng)認(rèn)知，證實(shí)其在演進(jìn)速度、炎癥累積與臨床表型上的本質(zhì)差異。既然疾病軌跡存在異質(zhì)性，一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是：這些不同軌跡是否影響患者對(duì)生物制劑治療的反應(yīng)？

預(yù)后關(guān)聯(lián)：疾病軌跡影響臨床緩解率

研究進(jìn)一步揭示了疾病軌跡與生物制劑治療結(jié)局的明確關(guān)聯(lián)，為預(yù)后評(píng)估提供了重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。從臨床緩解率來(lái)看，三類(lèi)軌跡呈現(xiàn)顯著梯度差異：“近期突發(fā)型”患者緩解率最高，達(dá)32%；“漸進(jìn)起病型”為29%；而“慢性重度型”緩解率顯著偏低，僅17%（p=0.019）[1]。

深入分析應(yīng)答差異的核心機(jī)制發(fā)現(xiàn)，“慢性重度型”患者緩解率低下的關(guān)鍵障礙在于肺功能難以恢復(fù)——僅32%的患者能實(shí)現(xiàn)肺功能正?；‵EV1%pred＞80%），而“近期突發(fā)型”這一比例高達(dá)56%（p<0.001）[1]。值得注意的是，三類(lèi)患者在急性發(fā)作減少、口服糖皮質(zhì)激素減量及癥狀改善等療效維度無(wú)顯著差異，提示肺功能不可逆損害是限制“慢性重度型”患者達(dá)到完全緩解的核心瓶頸[1]。

基于此，研究提出“too late”哮喘概念，定義為生物制劑治療12個(gè)月后FEV1%pred＜80%且合并至少2種糖皮質(zhì)激素相關(guān)合并癥[1]。該類(lèi)患者在“慢性重度型”中發(fā)生率高達(dá)56%，在“近期突發(fā)型”中為39%，且與非“too late”哮喘患者相比，其中位病程更長(zhǎng)[1]。這一結(jié)果凸顯，長(zhǎng)期炎癥累積與疾病活動(dòng)度的持續(xù)疊加，是推動(dòng)重度哮喘向不可逆預(yù)后進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

因此，疾病軌跡不僅反映既往病史，更客觀標(biāo)識(shí)出一個(gè)可操作的干預(yù)時(shí)機(jī)——在進(jìn)展至“慢性重度”階段前，此時(shí)炎癥尚未導(dǎo)致不可逆肺功能損害與嚴(yán)重合并癥，及時(shí)干預(yù)可有效抑制病理進(jìn)程。這為“何時(shí)干預(yù)”提供了基于長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)的時(shí)間錨點(diǎn)，構(gòu)成了重度哮喘精準(zhǔn)干預(yù)中切實(shí)存在的“時(shí)間窗口”。

治療再定位：早期干預(yù)與靶向治療的策略價(jià)值

上述發(fā)現(xiàn)提示，一旦疾病進(jìn)展至晚期階段，即使使用靶向生物制劑也難以逆轉(zhuǎn)肺功能損害。因此，該研究的核心臨床啟示在于，為重度哮喘的精準(zhǔn)干預(yù)提供了明確的時(shí)間窗口與策略方向，推動(dòng)重度哮喘治療理念的重要轉(zhuǎn)變：生物制劑不應(yīng)僅作為常規(guī)治療無(wú)效后的“末線選擇”，而應(yīng)向“早期策略”前移。

對(duì)于處于“近期突發(fā)型”或“漸進(jìn)起病型”早期階段的患者，及時(shí)啟用靶向藥物，其意義遠(yuǎn)超單純癥狀控制——從炎癥上游抑制氣道重塑與合并癥發(fā)生，延緩肺功能加速下降，最終改變疾病演進(jìn)方向。此外，結(jié)合臨床特征識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，并關(guān)注下呼吸道感染等潛在觸發(fā)因素，可為更早干預(yù)提供支撐。

• 循證依據(jù)視角下：早期啟用生物制劑的應(yīng)用價(jià)值

一項(xiàng)研究模擬了早期啟動(dòng)生物制劑治療相對(duì)于重度哮喘患者常規(guī)護(hù)理的影響。結(jié)果顯示，若將生物制劑治療提前5年啟動(dòng)，每位患者平均可減少1.91g口服糖皮質(zhì)激素使用；在54,121人的模擬隊(duì)列中，可避免1,975例死亡、減少157,700次醫(yī)療就診，獲得18,000個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，并節(jié)省3.36億英鎊的直接醫(yī)療成本。此外，早期治療還可改善患者預(yù)后并有助于控制整體醫(yī)療支出[2]。

一項(xiàng)針對(duì)亞洲重度哮喘患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入了1300例重度哮喘患者，其中695例患者按基線血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（bEOS）分層后（≥300/μL或<300/μL的比例2:1），隨機(jī)分配至本瑞利珠單抗組或安慰劑組治療48周，研究主要終點(diǎn)為年化哮喘急性發(fā)作率。結(jié)果顯示，本瑞利珠單抗顯著降低基線bEOS≥300/μL患者年化哮喘急性發(fā)作率74%（p<0.0001），在治療早期即可改善哮喘癥狀和生活質(zhì)量量表評(píng)分，且療效持續(xù)至48周（均名義p＜0.0001，圖1），同時(shí)顯著提升吸入支氣管擴(kuò)張劑前1秒用力呼氣容積（pre-BD FEV1，p<0.0001）。安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率相當(dāng)，未觀察到新的安全信號(hào)，為真實(shí)世界中重度哮喘的個(gè)體化治療提供了循證支持，凸顯其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值[3]。

圖1 治療期間ACQ-6和SGRQ較基線變化[3]

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入了385例重度哮喘患者，其中300例患者（bEOS?300 cell/μL的患者至少為150名）隨機(jī)分為美泊利珠單抗組或安慰劑組，持續(xù)治療52周，研究主要終點(diǎn)為年化哮喘急性發(fā)作率。結(jié)果顯示，美泊利珠單抗可降低臨床顯著哮喘急性發(fā)作率65%（定義為需要系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療>3天的急性發(fā)作，或需要急診/住院的急性發(fā)作；p<0.001），同時(shí)有效改善患者肺功能（p=0.006）及生活質(zhì)量評(píng)分（p=0.001），并延長(zhǎng)了首次臨床顯著急性發(fā)作（p＜0.001，圖2）、需住院和/或急診就診的臨床顯著急性發(fā)作的發(fā)生時(shí)間（p=0.007，圖2）。安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率相近，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)，為其臨床應(yīng)用提供了一定的參考依據(jù)[4]。

注：# 采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，并根據(jù)《美泊利珠單抗用于重度哮喘患者的輔助治療》研究中描述的方法對(duì)協(xié)變量進(jìn)行校正。

圖2 首次急性發(fā)作發(fā)生時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線：（A）臨床顯著急性發(fā)作；（B）需要住院和/或急診就診的臨床顯著急性發(fā)作[4]

注：以上研究結(jié)果來(lái)自不同研究，不能進(jìn)行直接對(duì)比。

結(jié)語(yǔ)

該研究基于長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)，首次明確重度哮喘在生物制劑治療前的三類(lèi)疾病軌跡，揭示病程長(zhǎng)度與疾病活動(dòng)度對(duì)合并癥負(fù)擔(dān)和治療應(yīng)答的關(guān)鍵影響[1]。其核心價(jià)值在于證實(shí)：在疾病早期識(shí)別軌跡并適時(shí)啟動(dòng)靶向干預(yù)，或有助于減緩不可逆損傷、改善長(zhǎng)期預(yù)后，為重度哮喘的精準(zhǔn)化和個(gè)體化治療提供了新的循證參考，并推動(dòng)臨床實(shí)踐從“被動(dòng)控制”向“主動(dòng)干預(yù)”逐步轉(zhuǎn)變，有望為患者帶來(lái)更好的疾病結(jié)局。

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