聊砌塊，說化學(xué)

本文基于砌塊化學(xué)往期公眾號內(nèi)容，匯總了不同時(shí)間跨度（5 年、10 年、20 年及 40 年）的化學(xué)研究綜述成果。匯總內(nèi)容涵蓋 13 篇綜述文獻(xiàn)，聚焦環(huán)丙胺、含氮雜環(huán)化合物等關(guān)鍵分子砌塊，以及硼、硫、磷等功能元素化合物，同時(shí)納入手性配體等合成與應(yīng)用研究，呈現(xiàn)分子砌塊在藥物化學(xué)領(lǐng)域的核心價(jià)值與發(fā)展動態(tài)。

• PEG的合成與突破、含硼化合物的崛起

• 40年進(jìn)展：環(huán)丙胺、手性磷配體

• 20年進(jìn)展：氮雜環(huán)膦酸酯

• 10年進(jìn)展：FDA批準(zhǔn)藥物含氮骨架/吡啶變遷、銅催化合成噻吩/苯并噻吩

• 5年進(jìn)展：含硫與磷的FDA批準(zhǔn)藥物、β-內(nèi)酰胺分子、分子手性中心構(gòu)建

• VHL E3 連接酶配體

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01

PEG的合成與突破

，涵蓋分散型與均一型聚乙二醇的合成方法，以及在藥物遞送等領(lǐng)域的應(yīng)用，還涉及免疫原性、穩(wěn)定性問題及替代聚合物研究。

• 公眾號閱讀人數(shù)達(dá)：2萬+

• 開發(fā)均一型聚乙二醇制備策略，建立精準(zhǔn)表征方法；

• 探索聚乙二醇替代材料，均一型產(chǎn)品純度達(dá) 99.9%；

• 相關(guān)獲批藥物超 30 種，替代材料降免疫反應(yīng)約 30%。

Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 860?890

DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00428

02

含硼化合物的崛起

，涵蓋硼酸等多類化合物，涉及抗癌、抗菌等多領(lǐng)域應(yīng)用，還包括合成方法、藥代動力學(xué)及硼中子俘獲治療等方向。

• 公眾號閱讀人數(shù)短時(shí)突破3萬+

• 開發(fā)新型合成策略，優(yōu)化含硼化合物理化性質(zhì)與作用機(jī)制；

• 拓展硼簇、氟硼熒等在診療中的應(yīng)用，5 種藥物獲 FDA 批準(zhǔn)；

• 部分化合物酶抑制達(dá)納摩爾級，生物利用度提升 30 倍。

Chem. Rev. 2024, 124, 2441?2511

DOI:10.1021/acs.chemrev.3c00663

03

續(xù)：含硼藥物的“全能骨架”

，詳解其結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系、作用機(jī)制及骨架優(yōu)化策略，涵蓋 FDA 批準(zhǔn)藥物及臨床候選物。

• 結(jié)合多學(xué)科分析配體-靶點(diǎn)作用，優(yōu)化 pKa 等理化性質(zhì)；

• 開發(fā)雜交衍生物，克服耐藥性，梳理核心治療靶點(diǎn)；

• 突出硼原子成鍵優(yōu)勢，為硼基藥物設(shè)計(jì)提供全面參考。

Eur J Med Chem. 301 (2026) 118224.

DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.118224

40年進(jìn)展綜述

04

環(huán)丙胺合成

綜述40年，涵蓋環(huán)丙胺單元構(gòu)建（如 Curtius 重排、Kulinkovich 反應(yīng)等）、不同合成策略及 N-芳基化、C-H 活化等結(jié)構(gòu)修飾手段，涉及多類金屬催化體系與有機(jī)催化方法。

• 開發(fā)過渡金屬催化碳?xì)滏I活化等策略，突破官能團(tuán)兼容性限制；

• 實(shí)現(xiàn)立體選擇性控制，建立高效結(jié)構(gòu)修飾與交叉偶聯(lián)方法；

• 部分方法收率超 90%、對映選擇性超 99%，支撐數(shù)十種藥物合成。

Chem. Rev. 2025, 125, 3242-3377

DOI: 10.1021/acs.chemrev.4c00674

05

手性磷配體

，涵蓋分類、合成及在不對稱氫化、碳-碳 / 雜原子成鍵等反應(yīng)中的應(yīng)用，涉及多種金屬催化體系。

• 公眾號閱讀人數(shù)達(dá)1萬+

• 開發(fā) TangPhos 等高效 P-手性磷配體，揭示二氫化物路徑等反應(yīng)機(jī)制；

• 拓展非貴金屬及有機(jī)催化應(yīng)用，配體兼具高對映選擇性與活性；

• 部分配體已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用，適配廣泛反應(yīng)，助力手性藥物合成。

  ChemicalReviews 2024 124 (14), 8657-8739

  DOI: 10.1021/acs.chemrev.3c00875

20年進(jìn)展綜述

06

氮雜環(huán)膦酸酯的研發(fā)進(jìn)展

，按環(huán)大小分類（3-7 元環(huán)），涵蓋經(jīng)典及新型合成反應(yīng)，分析其在抗癌、抗菌等領(lǐng)域的應(yīng)用。

• 整合可持續(xù)合成策略，引入光氧化還原、電化學(xué)等新技術(shù)；

• 全面梳理不同環(huán)系化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系；

• 聚焦抗癌應(yīng)用，為藥物及農(nóng)用化學(xué)品研發(fā)提供參考。

Chem. Rev. 2024, 124, 7907-7975

DOI: 10.1021/acs.chemrev.4c00090

10年進(jìn)展綜述

07

FDA批準(zhǔn)藥物的含氮骨架變遷

，聚焦氮雜環(huán)等結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，涵蓋雜原子、取代基分布及理化特性變化。

• 新增 B、Si 等元素分析，揭示氮雜環(huán)藥物相關(guān)新趨勢；

• 補(bǔ)充脂溶性等理化性質(zhì)時(shí)序?qū)Ρ龋?strong>明確吡啶為高頻氮雜環(huán)；

• 呈現(xiàn)藥物結(jié)構(gòu)與適應(yīng)癥，為藥物設(shè)計(jì)提供數(shù)據(jù)支撐。

J. Med. Chem. 2024, 67, 11622-11655

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01122

08

含吡啶結(jié)構(gòu)新藥十年變遷

，聚焦吡啶結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，涵蓋理化特性變化及臨床研究。

• 絕大多數(shù)（90%）的吡啶類藥物在 2 位含有取代基；

• 二取代吡啶最為常見（55%），其中 2,5-二取代最為頻繁；

• 吡啶類藥物中超過 50%是非手性。

J. Med. Chem. 2024, 67, 11622-11655

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01122

09

銅催化噻吩/苯并噻吩的合成

，表明這類含硫雜環(huán)化合物在藥物、功能材料等領(lǐng)域的重要應(yīng)用。

• 系統(tǒng)梳理了以 CuI、Cu (OAc)2、CuBr 等為催化劑的合成策略；

• 反應(yīng)類型包括C-S 鍵構(gòu)建、多組分反應(yīng)、一鍋合成等；

• 詳細(xì)闡述了各方法的最優(yōu)反應(yīng)條件、底物范圍、產(chǎn)率、優(yōu)缺點(diǎn)及反應(yīng)機(jī)理。

Tetrahedron,2026 (191),135089.

DOI: 10.1016/j.tet.2025.135089

5年進(jìn)展綜述

10

β-內(nèi)酰胺分子的藥物活性研究進(jìn)展

，涵蓋立體選擇性合成、雜環(huán)融合等結(jié)構(gòu)修飾方法，及其在抗菌、抗癌、抗病毒等多領(lǐng)域的藥用應(yīng)用，分析官能團(tuán)對生物活性的影響。

• 開發(fā)新型修飾策略，拓展 β-內(nèi)酰胺多樣性與多效性衍生物；

• 突破耐藥性，研發(fā)針對多重耐藥菌的新型衍生物；

• 涵蓋 10 類生物活性，超 50 種衍生物活性優(yōu)于臨床藥物。

  Tetrahedron Letters 153 (2024) 155383

  DOI: 10.1016/j.tetlet.2024.155383

11

含硫與磷的FDA批準(zhǔn)藥物回顧

，涵蓋 33 種硫基藥物與 3 種磷基藥物，詳述其化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成路徑及治療用途，涉及感染、癌癥、代謝疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。

• 分類近 5 年硫 / 磷藥物官能團(tuán)，揭示其優(yōu)化藥效機(jī)制；

• 梳理磷基藥物審批空白與輔料應(yīng)用，明確硫磷藥物側(cè)重領(lǐng)域；

• 呈現(xiàn)藥物工業(yè)化及聯(lián)合用藥突破，為藥物設(shè)計(jì)供參考。

DOI: 10.1080/10426507.2025.2496521

12

上市藥物中的分子手性中心構(gòu)建

，按手性中心數(shù)量分類，涵蓋手性池、拆分、催化等合成策略及藥物應(yīng)用領(lǐng)域。

• 梳理合成方法應(yīng)用場景，聚焦手性 SFC 等分離技術(shù)；

• 明確單一對映體藥物優(yōu)勢及合成成本優(yōu)化方向；

• 突出手性關(guān)鍵作用，提供合成案例指導(dǎo)研發(fā)。

Pharmaceuticals 2023, 16(3), 339

DOI: 10.3390/ph16030339

13

E3連接酶配體｜VHL在PROTACs研究中進(jìn)展

，涵蓋配體各結(jié)構(gòu)片段（LHS 酰胺、叔亮氨酸等）的化學(xué)修飾，及其在 PROTACs 和靶向蛋白降解中的應(yīng)用，涉及多種疾病靶點(diǎn)與臨床候選藥物。

• 開發(fā)酰胺生物電子等排體，發(fā)現(xiàn)高活性配體 GNE7599；

• 拓展 PROTAC 連接子位點(diǎn)，發(fā)展前藥策略提升遞送效率；

• 修飾兼顧親和力與成藥性，為靶向降解療法供專利參考。

ExpertOpiniononTherapeuticPatents,35(3),197–238.

DOI: 10.1080/13543776.2024.2446232