原文發(fā)表于 《科技導(dǎo)報》2025年第20期科技新聞-深度報道

長壽密碼：環(huán)狀GMP-AMP合成酶——胞質(zhì)傳感器中的DNA修復(fù)功能表明其在裸鼴鼠長壽中具有潛在作用

裸鼴鼠是壽命最長的嚙齒動物，其最長壽命可達近40年（圖片來源：

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細胞抵御外來病原體的第一道防線是先天免疫反應(yīng)。環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它能識別宿主細胞質(zhì)中病原體來源的DNA或RNA，并啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)I型干擾素編碼基因的轉(zhuǎn)錄。炎癥加劇是衰老的一個典型特征，而衰老過程中cGAS信號的失調(diào)會引發(fā)導(dǎo)致機體功能衰退的炎癥反應(yīng)。因此，cGAS被視為潛在的治療靶點。然而，盡管cGAS存在于細胞質(zhì)中，但它主要與染色質(zhì)結(jié)合，且其在細胞核內(nèi)的功能尚不明確。Chen等在

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裸鼴鼠最長壽命可達近40年，是壽命最長的嚙齒動物，且對癌癥、神經(jīng)退行性疾病及關(guān)節(jié)炎等多種年齡相關(guān)疾病具有顯著抗性。Chen等比較了培養(yǎng)的裸鼴鼠、小鼠與人類細胞中cGAS活性的差異。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DNA受損時，裸鼴鼠cGAS中的氨基酸替換使其相較于小鼠和人類同種型泛素化與降解程度降低。cGAS蛋白豐度的增加進而增強了DNA修復(fù)因子FANCI與RAD50之間的相互作用，從而促進了同源重組——該機制對DNA雙鏈斷裂修復(fù)至關(guān)重要。作者還發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)細胞中敲除裸鼴鼠cGAS會導(dǎo)致DNA損傷增加。這些結(jié)果表明，裸鼴鼠cGAS中的特定氨基酸差異增強了該蛋白的染色質(zhì)結(jié)合能力，最終提高了DNA修復(fù)效率。值得注意的是，cGAS在細胞核內(nèi)結(jié)合的增強預(yù)計會抑制炎癥反應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)值得后續(xù)深入研究。此外，Chen等通過實驗證明，表達攜帶4個裸鼴鼠cGAS突變位點的人類cGAS的果蠅，其壽命比表達未突變?nèi)祟恈GAS的果蠅更長。這一結(jié)果進一步證實cGAS在裸鼴鼠的長壽機制中發(fā)揮著重要作用。

目前尚不清楚除裸鼴鼠外，其他物種是否能通過cGAS在細胞核內(nèi)的功能獲益。先前對人類和小鼠細胞的研究表明，cGAS會抑制DNA修復(fù)與復(fù)制，這與cGAS在染色質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持中的作用相符；而cGAS的缺失則可能引發(fā)不受控的重組或復(fù)制。來自cGAS基因敲除小鼠的初步數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)座因子（即能在基因組一處位置“跳躍”到另一處的“跳躍基因”）的抑制狀態(tài)被解除，最終導(dǎo)致炎癥信號增強與壽命縮短。與Chen等的研究發(fā)現(xiàn)相呼應(yīng)，這些結(jié)果共同表明cGAS通過維護基因組完整性，在調(diào)控染色質(zhì)組織與穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。

若裸鼴鼠的cGAS發(fā)生了能使其抵御DNA損傷的變異，那么其他長壽生物是否也會以類似方式改變其cGAS？數(shù)種蝙蝠相較于同等體型的哺乳動物同樣展現(xiàn)出延長的壽命。此外，與大多數(shù)哺乳動物不同，這些蝙蝠的免疫系統(tǒng)能夠耐受病毒侵襲——這是其譜系特有的、在數(shù)百種蛋白質(zhì)上發(fā)生的進化適應(yīng)結(jié)果。這些適應(yīng)性變化包括：

• 其一，干擾素基因刺激因子（STING）磷酸化位點發(fā)生單殘基突變（該突變能編碼位于cGAS下游的跨膜蛋白，對啟動干擾素生成至關(guān)重要）；

• 其二，PY‐HIN基因家族完全缺失（該家族編碼的胞質(zhì)傳感器可識別與cGAS相同的雙鏈核酸底物）。

那么蝙蝠體內(nèi)的cGAS又是如何變異的呢？蝙蝠體內(nèi)確實存在cGAS基因，且相較于PYHIN傳感器，該蛋白在進化過程中得以保留，這表明cGAS可能具有免疫感應(yīng)之外的非典型功能，或者它可能相較于PYHIN傳感器發(fā)揮著更重要的免疫調(diào)控作用。擴展的系統(tǒng)發(fā)育分析印證了cGAS的重要性——無脊椎動物乃至細菌中均存在其同源物。然而，通過對比蝙蝠cGAS與其他哺乳動物的氨基酸序列，研究者發(fā)現(xiàn)其存在高頻率的變異。其中在表現(xiàn)出長壽特征的舊大陸果蝠（狐蝠科）中，其cGAS的N端（該區(qū)域?qū)ο忍烀庖呒せ钪陵P(guān)重要）存在一個高度分化區(qū)域。值得注意的是，這些蝙蝠在cGAS蛋白的3個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)環(huán)區(qū)中，有2個環(huán)區(qū)出現(xiàn)了氨基酸突變——這2個環(huán)區(qū)此前已被證實與核小體（染色質(zhì)的基本組成部分）結(jié)合密切相關(guān)。這些突變很可能增強了cGAS與染色質(zhì)的相互作用。更引人注目的是，研究發(fā)現(xiàn)，對裸鼴鼠cGAS增強DNA修復(fù)功能不可或缺的4個氨基酸突變之一Glu511→Lys（小鼠和人類cGAS中均不存在該突變），同樣存在于狐蝠科物種中。由此可見，通過不同突變組合實現(xiàn)cGAS與染色質(zhì)結(jié)合的進化策略，可能是長壽物種的共同特征。這種機制既能促進DNA修復(fù)，又可避免自身免疫反應(yīng)這一衰老相關(guān)炎癥加劇的主要誘因。

該項研究揭示了裸鼴鼠cGAS在細胞核內(nèi)調(diào)控壽命的意想不到的作用。雖然仍需通過更多研究來探明cGAS在短壽與長壽生物細胞核中的功能，但答案可能遠比最初預(yù)測的更為復(fù)雜。

文 / John C. Martinez，Andrei Seluanov，Vera Gorbunova

（ 譯自

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