疼痛是身體對(duì)潛在傷害的保護(hù)性預(yù)警，是生物進(jìn)化中形成并保留的最基本的機(jī)制之一。正常情況下，傷害性刺激（如熱、機(jī)械或化學(xué)刺激）激活皮膚中的傷害感受器，引發(fā)保護(hù)性反應(yīng)而逃避。這一過(guò)程依賴精準(zhǔn)的突觸傳遞與信號(hào)調(diào)節(jié)，維持著外周與中樞間協(xié)調(diào)的一致性。然而，神經(jīng)損傷、炎癥或突觸功能異常都可能打破這一平衡，導(dǎo)致“傷害性感受敏化”，表現(xiàn)為對(duì)無(wú)害刺激的過(guò)度反應(yīng)或?qū)τ泻Υ碳さ姆磻?yīng)增強(qiáng)。短期敏化有重要生理意義，但若持續(xù)存在，則可能發(fā)展為慢性疼痛等病理狀態(tài)。雖然炎癥和神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛機(jī)制已被廣泛研究，但是其突觸與環(huán)路機(jī)制遠(yuǎn)未闡明。

位于突觸前膜的突觸黏附分子Neurexins（NRXs）因其在突觸形成與神經(jīng)遞質(zhì)釋放中的核心作用而備受關(guān)注。臨床與遺傳學(xué)研究證實(shí)neurexin基因變異與多種神經(jīng)精神疾病（如自閉癥譜系障礙和精神分裂癥）密切相關(guān)。這些患者常表現(xiàn)出復(fù)雜的感知覺(jué)異常，例如慢性疼痛、機(jī)械痛覺(jué)遲鈍與敏化 等伴隨癥狀，提示NRX這個(gè)與突觸連接密切相關(guān)的分子在感知中具有廣泛而普適的功能。

果蠅幼蟲(chóng)是研究傷害性感受與敏化機(jī)制的理想模型。當(dāng)其體表受到針刺或機(jī)械壓迫等強(qiáng)烈刺激時(shí)，幼蟲(chóng)會(huì)迅速產(chǎn)生翻滾逃逸反應(yīng)。這一行為由體表的第四類樹(shù)突狀感覺(jué)神經(jīng)元（Class IV dendritic arborization neurons, C4da）介導(dǎo)，其功能與哺乳動(dòng)物的傷害感受神經(jīng)元相似。當(dāng)遭遇有害刺激（如寄生蜂攻擊）時(shí)，C4da神經(jīng)元被激活，信號(hào)經(jīng)軸突傳送至中樞腹神經(jīng)索（VNC）；與多種關(guān)鍵二級(jí)中間神經(jīng)元（Basin-4、A08n、DP-ilp7以及mCSI等）形成突觸連接；最終通過(guò)指令神經(jīng)元Goro激活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，觸發(fā)逃避行為。這一清晰環(huán)路為從遺傳與神經(jīng)層面解析疼痛敏化提供了有力工具。

2025年12月17日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院謝維課題組與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院顧鵬宇課題組合作在

Science Advances

Neurexin regulates mechanical nociceptive sensitization by central inhibition in

Drosophila

該研究以果蠅（Drosophila melanogaster）為模型，綜合運(yùn)用行為學(xué)分析、神經(jīng)元特異性遺傳操作、光遺傳學(xué)及鈣成像等技術(shù)，從整體、細(xì)胞到分子層面系統(tǒng)解析NRX的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，nrx缺失顯著增強(qiáng)了果蠅幼蟲(chóng)對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)，表現(xiàn)為機(jī)械性傷害感受敏化。通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)一步定位分析，本研究首次鑒定并命名了位于下食管區(qū)（SEZ）的一對(duì)膽堿能神經(jīng)元TENCS（Twelve E Nine Cholinergic neurons in the SEZ, TENCS neurons），并發(fā)現(xiàn)NRX在該神經(jīng)元中發(fā)揮重要的負(fù)向調(diào)控作用。TENCS神經(jīng)元與外周傷害感受器C4da及下游Goro神經(jīng)元形成功能性環(huán)路，其興奮性受NRX調(diào)控，從而維持機(jī)械性傷害感受的穩(wěn)態(tài)。

NRX通過(guò)調(diào)節(jié)突觸前膜GABAB受體信號(hào)維持TENCS神經(jīng)元的興奮性平衡。nrx敲降會(huì)減少GABAB受體膜定位，突觸前抑制減弱，TENCS神經(jīng)元興奮性升高，從而放大C4da→TENCS→Goro這一純調(diào)節(jié)性并行通路中的傷害信號(hào)傳遞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NRX可與GABAB受體形成復(fù)合物并促進(jìn)其在突觸前膜的正確定位，NRX缺失會(huì)破壞其定位，導(dǎo)致突觸前GABA抑制受損，最終引發(fā)傷害性感受敏化。

綜上所述，該研究揭示了NRX在機(jī)械性傷害感受敏化中的關(guān)鍵作用，闡明其通過(guò)調(diào)控TENCS神經(jīng)元突觸前膜GABAB信號(hào)來(lái)維持傷害感受平衡的分子與環(huán)路機(jī)制。該發(fā)現(xiàn)為理解慢性疼痛的突觸功能異常提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為以NRX–GABAB通路為靶點(diǎn)的神經(jīng)干預(yù)策略奠定了理論基礎(chǔ)。

NRX調(diào)控果蠅幼蟲(chóng)機(jī)械性傷害性感受敏化的模式圖

機(jī)械刺激首先激活外周傷害感受神經(jīng)元C4da，其信號(hào)經(jīng)中樞次級(jí)神經(jīng)元傳遞至SEZ區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元TENCS，并進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)下游指令神經(jīng)元Goro，觸發(fā)幼蟲(chóng)翻滾逃避行為。NRX通過(guò)維持TENCS神經(jīng)元突觸前膜GABAB受體的正常定位，提供抑制性調(diào)控以限制傷害信號(hào)放大；當(dāng)nrx敲降時(shí)，突觸前GABAB受體表面表達(dá)下降，抑制減弱，TENCS神經(jīng)元過(guò)度興奮，最終導(dǎo)致機(jī)械性傷害感受敏化。

東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院謝維和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院顧鵬宇為本研究論文的共同通訊作者。東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生孟珠為該論文第一作者。

謝維，東南大學(xué)首席教授，福耀科技大學(xué)生命與健康科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)。課題組先后承擔(dān)國(guó)家“973”自閉癥項(xiàng)目之課題，國(guó)家科技創(chuàng)新2030-“腦計(jì)劃”重大項(xiàng)目（首席），國(guó)家自然科學(xué)基金委青年項(xiàng)目（A）、重點(diǎn)、重大研究計(jì)劃、國(guó)際合作，以及“產(chǎn)學(xué)研”項(xiàng)目等。實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期關(guān)注：1）腦發(fā)育與腦疾病機(jī)制研究；2）社交行為神經(jīng)編碼機(jī)制研究；3）突觸結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制研究；4）疾病診治技術(shù)與干預(yù)措施研發(fā)。謝維教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期誠(chéng)聘具有神經(jīng)生物學(xué)、發(fā)育/遺傳學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)、腦機(jī)接口工程、臨床等背景的研究員/副研究員和博士后，待遇從優(yōu)。多點(diǎn)招收（學(xué)/專）博士研究生。

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