近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華院士、駱卉妍教授團(tuán)隊(duì)在國際腫瘤學(xué)期刊Oncogene在線發(fā)表了題為Targeted methylation of cg24067911 suppresses colorectal cancer metastasis through BCL6-ATXN1-CDH1 axis的研究論文。

該研究利用CRISPR-dCas9-DNMT3a表觀遺傳編輯技術(shù)，首次證實(shí)了特定DNA甲基化位點(diǎn)cg24067911的低甲基化是驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌（CRC）轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，并深入解析了其通過BCL6-ATXN1-CDH1軸促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腸癌轉(zhuǎn)移的全新表觀遺傳機(jī)制，更為臨床開發(fā)針對性的表觀遺傳治療策略提供了重要的理論依據(jù)。

結(jié)直腸癌（CRC）是全球常見癌癥之一，轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后不佳的關(guān)鍵。DNA甲基化異常與CRC進(jìn)展相關(guān)，但具體CpG位點(diǎn)調(diào)控轉(zhuǎn)移的機(jī)制未明。DNA甲基化作為基因表達(dá)調(diào)控的重要“開關(guān)”，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。中腫團(tuán)隊(duì)在既往的大規(guī)模臨床隊(duì)列研究中，已成功構(gòu)建了基于cfDNA甲基化的腸癌診斷與預(yù)后評估模型，并發(fā)現(xiàn)cg24067911位點(diǎn)的低甲基化與CRC的不良預(yù)后及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而，該位點(diǎn)如何具體調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移仍是一個(gè)未解之謎。

為了探究 cg24067911 低甲基化是否直接導(dǎo)致了腸癌的惡性進(jìn)展，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地引入了CRISPR-Cas9-DNMT3a 表觀遺傳編輯系統(tǒng)，能夠在不改變DNA序列的前提下，定點(diǎn)提高 cg24067911 位點(diǎn)的甲基化水平。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，利用該技術(shù)提高cg24067911 的甲基化后，腸癌細(xì)胞的遷移能力顯著下降，小鼠肝轉(zhuǎn)移模型的轉(zhuǎn)移灶也明顯減少。這一結(jié)果強(qiáng)有力地證實(shí)：cg24067911 的低甲基化是驅(qū)動(dòng)腸癌轉(zhuǎn)移的“元兇”之一，而靶向逆轉(zhuǎn)這一狀態(tài)可有效抑制腫瘤擴(kuò)散。

圖一：BCL6-ATXN1-CDH2 促轉(zhuǎn)移軸的分子機(jī)制

在明確“表型”之后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用多組學(xué)技術(shù)（RNA-seq，ChIP-seq， ATAC-seq）深挖其背后的分子機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)：1. 定位增強(qiáng)子：cg24067911 位于基因 ATXN1 的增強(qiáng)子區(qū)域。當(dāng)該位點(diǎn)發(fā)生低甲基化時(shí)，染色質(zhì)變得更加“開放”，招募了轉(zhuǎn)錄因子 BCL6 進(jìn)行結(jié)合 。2. 激活關(guān)鍵基因：BCL6 的結(jié)合顯著上調(diào)了宿主基因 ATXN1 的表達(dá) 。3. 驅(qū)動(dòng)EMT過程：高表達(dá)的 ATXN1 蛋白作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，直接結(jié)合到 CDH2（N-cadherin）的啟動(dòng)子區(qū)域，激活其轉(zhuǎn)錄 。4. 促進(jìn)轉(zhuǎn)移： N-cadherin 的上調(diào)引發(fā)了“鈣黏蛋白轉(zhuǎn)換”（Cadherin switching），促進(jìn)了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而賦予了腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力 。這一連串精密的分子事件，構(gòu)成了完整的 cg24067911（低甲基化）- BCL6 - ATXN1 - CDH2 - EMT的促轉(zhuǎn)移軸。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在臨床樣本中驗(yàn)證了該機(jī)制的臨床意義。通過對中腫及公共數(shù)據(jù)庫（TCGA，Oncomine）的大樣本分析發(fā)現(xiàn)：腸癌組織中 ATXN1 的表達(dá)水平顯著高于癌旁正常組織。ATXN1 高表達(dá)與患者的晚期分期（IV期）、對奧沙利鉑耐藥以及疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。 ATXN1 高表達(dá)患者的總生存期（OS）和無病生存期（DFS）均顯著縮短。這表明 ATXN1 不僅是轉(zhuǎn)移機(jī)制的關(guān)鍵一環(huán)，更是一個(gè)極具潛力的預(yù)后標(biāo)志物。

本研究從臨床問題出發(fā)，結(jié)合前沿的 CRISPR 表觀編輯技術(shù)與多組學(xué)分析，系統(tǒng)闡明了 cg24067911 甲基化修飾在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用及其下游 BCL6-ATXN1-CDH2 分子機(jī)制。這項(xiàng)工作不僅豐富了我們對腸癌轉(zhuǎn)移表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知，更提示了靶向特定的甲基化位點(diǎn)或下游的 ATXN1/N-cadherin 通路，有望成為阻斷結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的治療新策略。

文章通訊作者為徐瑞華院士、駱卉妍教授、劉佳副研究員。文章共同第一作者為楊璐萍主治醫(yī)師、博士生黃嘉倩、博士生楊釗穎、技術(shù)員張綺華、魏小麗副主任醫(yī)師。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03638-z

制版人：十一

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